8—羥基鳥嘌呤糖苷酶1、環(huán)氧合酶2基因多態(tài)性與阿爾茨海默病的關(guān)系

[摘要] 阿爾茨海默病是一種慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，為老年癡呆最普遍的一種。目前研究認為遺傳因素、環(huán)境因素和免疫因素等均參與了AD的病理生理過程。家族性AD多呈常染色體顯性遺傳，與淀粉樣前體蛋白（APP）、早老素1（PS1）、早老素2（PS2）基因突變有關(guān)。晚發(fā)性AD（LOAD）以及散發(fā)性AD（SAD）最主要的遺傳危險因子是ApoEε4等位基因，但它只與50%的AD有相關(guān)，存在其他遺傳危險因子。本文就8-羥基鳥嘌呤糖苷酶1基因、環(huán)氧合酶2基因多態(tài)性與AD的關(guān)系的研究現(xiàn)狀及進展做一簡要綜述。

[關(guān)鍵詞] 8-羥基鳥嘌呤糖苷酶1；環(huán)氧合酶2；阿爾茨海默??；單核苷酸多態(tài)性

[中圖分類號] R749.16 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）14-0023-03

阿爾茨海默病為老年癡呆患者中最普遍的一種進行性的神經(jīng)退行性疾病。Alzheimer’s病的病因迄今為止不明，人們一般認為AD是一種復雜的異質(zhì)性的疾病，有多種因素及機制均可能參與了AD病理生理的改變的過程，如遺傳因素、環(huán)境因素和免疫因素等。最新的研究結(jié)果認為，在眾多的有關(guān)發(fā)病機制假說中，基因及遺傳的異?？赡軜?gòu)成AD的最初機制，而膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)減少、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元細胞死亡、突觸毀損等則可能構(gòu)成了AD發(fā)病機制中的末端環(huán)節(jié)[1]。我們目前已經(jīng)明確的與AD疾病相關(guān)的基因有早老基因1、早老基因2、β-淀粉樣前體蛋白和載脂蛋白E等。AD分為家族性AD和散發(fā)性AD。其中家族性AD多呈常染色體顯性遺傳，與淀粉樣前體蛋白（APP）、早老素1（PS1）、早老素2（PS2）基因突變有關(guān)。散發(fā)性AD占病人總數(shù)的的60%以上，ApoEε4等位基因為晚發(fā)性AD（LOAD）以及散發(fā)性AD（SAD）的最主要的遺傳危險因子[2]，但它只與50%的AD有相關(guān)性，不能構(gòu)成其充分必要條件，存在其他遺傳危險因子。流行病學及基因組學的研究表明某些基因的多態(tài)性可能和遲發(fā)型AD有關(guān)。近些年來我們從基因多態(tài)性的角度審視本病，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多和AD相關(guān)基因，如OGG1基因的326位多態(tài)位點、COX-2基因的幾個潛在功能區(qū)的多態(tài)位點（765和1195）等。

1 OGG1

1.1 OGG1概述

8-羥基鳥嘌呤糖苷酶（hOGG1）是涉及DNA氧化損傷修復的重要基因，參與堿基切除修復過程，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。hOGG1基因存在于人體染色體3p26區(qū)域，它的產(chǎn)物和酵母yOGG1蛋白有38%同源性，全部基因由7個外顯子及6個內(nèi)含子組成，起始子（ATG）、終止子（TAG）序列分別位于第1及第7外顯子中。hOGG1的基因序列中無TATA盒及CAATA盒，證明其屬于管家基因。hOGG1基因mRNA初級轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在經(jīng)過不同剪接后形成了兩個開放式閱讀框（ORFS），進而產(chǎn)生兩種不同的mRNA，α-hOGGI和β-hOGGI。我們發(fā)現(xiàn)α-hOGGI主要存在于細胞核中，其參與細胞核中DNA的8-oxoG的修復，β-hOGGI主要存在于線粒體中，其參與線粒體氧化損傷的修復。我們發(fā)現(xiàn)人類T細胞中OGG1存在七種亞型：OGG1（1a、1b），OGG1（2a， 2b，2c，2d和2e）。我們發(fā)現(xiàn)在人體組織，尤其是腦組織中，存在大量的OGG1，其mRNA具體為OGG1-1a、2a，但OGG1的7種亞型中，OGG1-1a， 1b， 2a， 2d和2e這五種都是8-oxo2dG切除修復DNA所必需的[3]。

1.2 OGG1基因與AD

位于hOGG1基因第7個外顯子的1245位的C/G多態(tài)性，能使第326位的密碼子形成絲氨酸及半胱氨酸，最終形成Hogg1-Cys326、Hogg1-Ser326兩種蛋白，體外研究發(fā)現(xiàn)Cys等位基因比Ser等位基因的修復能力低近7倍，提示我們攜帶326Cys等位基因的個體可能會有修復能力低下或缺陷[4-6]。8-oxoG是DNA氧化損傷的生物標志物，其最特征、最具生物學意義的危害是：DNA合成和修復時，堿基C和A可與DNA中的8-oxoG以相同效率配對，導致基因鏈中G：C至A：T互換，該突變與機體的細胞老化以及腫瘤的形成等有密切關(guān)系。這種突變不斷累積，可造成染色體基因組DNA的不穩(wěn)定性，該種DNA氧化損傷導致的基因組不穩(wěn)定性是哺乳動物細胞衰老的機理之一。體內(nèi)特異識別8-oxoG并將其切除修復的酶被稱為8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶，簡稱OGG1。我們發(fā)現(xiàn)MTH（8-oxo-dG三磷酸酶同源蛋白）以及 hOGGl（8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶1）這些抗DNA氧化修復酶在阿爾茨海默病患者的腦組織含量明顯減少[7-8]，表明AD的發(fā)病機制可能與機體腦組織神經(jīng)元細胞核DNA中氧化損傷程度的上升、DNA氧化抑制缺陷有聯(lián)系。

研究發(fā)現(xiàn)AD患者多處腦組織中線粒體及細胞核的OGG1表達減少。Iida等發(fā)現(xiàn)AD患者伴隨著神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成、軸索失調(diào)及膠質(zhì)細胞活化，腦回及內(nèi)嗅皮層hOGG1-2a表達減少[8]。Copani等證實同LAD患者額、顳葉區(qū)及MCI病人顳葉區(qū)的變化，AD患者中顳葉區(qū)的線粒體OGG1表達也減少[9]。Shao等也發(fā)現(xiàn)LAD、MCI患者額、頂、顳葉的細胞核中OGG1均低水平表達[10]；Mao等證實AD患者中由于基因突變，該酶的表達減少，進一步導致DNA鳥嘌呤氧化，增加AD發(fā)病率[11]。Kohno等發(fā)現(xiàn)DNA鳥嘌呤氧化很可能與OGG1基因的多態(tài)性有關(guān)[12]。

hOGG1基因存在遺傳多態(tài)性，其中最重要的是Ser326 Cys。OGG1基因Ser326Cys多態(tài)性在不同的種族中有所不同，發(fā)現(xiàn)對于G/G純合子（Cys/Cys），日本人和韓國人群中更常見（25%～26%）[13、14]，而白種人中分布較少（5%～22%）[15]，目前漢族人群中還沒有類似研究。

2 COX-2

2.1 COX-2概述

環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，cox）又稱為前列腺素合成酶，它在花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐倪^程中的關(guān)鍵酶，我們目前發(fā)現(xiàn)有三種COX同工酶：COX-1、COX-2和COX-3。COX-1是結(jié)構(gòu)型酶，其穩(wěn)定表達于多數(shù)影響前列腺素合成的正常組織中，起著維持機體正常生理功能的作用；COX-2是誘導型酶，一般很少表達或不表達于正常組織中，而是參與炎癥或腫瘤等生理病理過程，當受到各種刺激因素后開始表達，如促癌劑、內(nèi)毒素、癌基因、生長因子、細胞因子等刺激。COX-3是COX-1的遺傳變異而來，它包括原有因子及突變因子，故又稱為COX-1B或者COX-1V（COX-1變異）。

近來研究表明，環(huán)氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的高表達與多種神經(jīng)變性疾病的發(fā)生有關(guān)，其在AD病程發(fā)展中起重要的作用。流行病學和基因組學研究表明某些基因多態(tài)性可能與遲發(fā)型AD有關(guān)[16-18]，目前關(guān)于COX-2基因多態(tài)性與AD之間的關(guān)系尚存在較大爭議[19、20]。對于COX-2與AD發(fā)生的關(guān)系，已有研究表明COX-2與AD患者腦部的炎癥反應有關(guān)[17]。AD患者腦組織中COX-2誘導酶有廣泛表達，而且其表達水平與Aβ密度、NFT相關(guān)[18]。

COX-2主要存在于神經(jīng)細胞中，在疾病發(fā)展特定階段也可存在其他腦細胞中。在AD患者腦組織中，COX-2表達上調(diào)，應用COX-2選擇性抑制劑，能阻止大腦皮層神經(jīng)細胞中Aβ介導的細胞凋亡[21、22]。腦組織中COX-2基因的表達增加可能與炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)化因子（NFκB）有關(guān)。目前流行病學研究表明長期服用NSAIDs（包括COX-2 抑制劑）可減少AD發(fā)病率[23、24]。

2.2 COX-2基因與AD

COX-2啟動子區(qū)一些SNPs可能調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄。體外實驗發(fā)現(xiàn)-765CC基因型導致COX-2活性降低近30%，并且與血清中炎癥因子（如C反應蛋白）降低有關(guān)[25]。有研究表明-765C等位基因能降低COX-2的表達，因為該變異處于轉(zhuǎn)錄因子SPl結(jié)合位點，G>C突變使SPl不能與該位點結(jié)合[26]。既往關(guān)于COX-2-765G/C基因多態(tài)性研究結(jié)果有爭議。近來，Abdullah及Florinda等先后報道了-765G/C SNP在AD病例組與對照組中分布顯著不同，G等位基因在對照組表達少，AD組表達多；C等位基因在高加索人群中有保護作用[27、28]。任美峰等對廣州漢族人群研究也發(fā)現(xiàn)-765G/C與AD發(fā)生有關(guān)，但Ma等及Tang等研究發(fā)現(xiàn)漢族人群中AD-765G/C SNP無統(tǒng)計學意義[29、30]。

對于COX-2 -1195位點G/A多態(tài)性，Ali等研究發(fā)現(xiàn)其不是AD發(fā)生過程中的遺傳易感因素[31]。對COX-2-1195位點的其他研究中，張雪梅等發(fā)現(xiàn)在漢族人群食管癌中AA基因型個體患病風險是野生型基因型的1.72倍（95%CI=1.35-2.20）；而Ali及Luke等發(fā)現(xiàn)該位點基因多態(tài)性在高加索人群中結(jié)腸直腸腺瘤發(fā)病危險性無統(tǒng)計學意義[31]，可能種族差異導致了該基因功能的差異。

3 小結(jié)與展望

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）是老年人的常見病、多發(fā)病，是最常見的老年期癡呆，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。本病具有隱匿性及不可逆性，早期診治對疾病預后具有重要影響。近年來從基因多態(tài)性角度審視本病，已發(fā)現(xiàn)了許多AD相關(guān)基因，如COX-2基因的幾個潛在功能區(qū)的多態(tài)位點（765和1195）、OGG1基因的326位多態(tài)位點等。學者們對這些位點在不同種族及不同疾病中的作用進行了一定的研究，還需更加深入的研究以進一步明確AD的發(fā)病機制并尋找AD早期篩查的指標，使其在預測和治療AD方面起到積極作用。

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（收稿日期：2013-04-02）