雙胎妊娠并發(fā)子癇前期的發(fā)病趨勢、特征及危險因素分析

陳 維，王子蓮

（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州 510080）

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder com?plicating pregnancy，HDCP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，嚴重威脅母嬰健康，在我國的發(fā)病率為5%～12%。其中子癇前期-子癇的發(fā)病率為2%～8%，是導(dǎo)致孕婦死亡的主要原因之一（占9%～26%）［1］，雙胎妊娠屬于高危妊娠，較單胎更易引起子癇前期（preeclampsia，PE）、子癇、HELLP 綜合征等妊娠期合并癥及并發(fā)癥，其PE的發(fā)病率是單胎妊娠的3～4 倍［2］，且發(fā)病迅速，病情較為嚴重，嚴重威脅孕婦和圍產(chǎn)兒的生命健康，目前終止妊娠是唯一有效的治愈方法。近年來，雙胎妊娠的發(fā)生率逐年升高，美國的一項全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2011 年雙胎妊娠的發(fā)生率為3.32%［3］。國內(nèi)外關(guān)于單胎妊娠PE 的危險因素已較為明確，但目前關(guān)于雙胎妊娠PE 危險因素的研究相對較少。本文旨在探討雙胎妊娠并發(fā)PE 的發(fā)病趨勢、特征及危險因素，以期為將來雙胎妊娠并發(fā)PE的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象的納入、排除標準

納入標準：收集2011 年1 月至2019 年12 月妊娠≥20 周并在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院分娩的所有雙胎妊娠孕婦的基本資料、既往史、妊娠合并癥與并發(fā)癥，如：妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、前置胎盤、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis during pregnancy，ICP），HELLP 綜合征、貧血、雙胎特有的并發(fā)癥［如雙胎輸 血 綜 合 征（twin-twin transfusion syndrome，TTTS）、貧血-多血質(zhì)序列征（twin anemia-polycy?themia sequence，TAPS）、選擇性胎兒生長受限（se?lective fetal growth restriction，sFGR）、雙胎生長不一致］及分娩結(jié)局的資料。根據(jù)絨毛膜性分為MC組與DC 組，再按是否發(fā)生PE 分為PE 組與非PE組。PE 及重度PE 的診斷標準參照妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）［4］，胎盤早剝、產(chǎn)后出血、GDM、HELLP 綜合征、ICP、貧血的診斷參照第9 版《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］；低蛋白血癥及彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的診斷參照第9 版《內(nèi)科學(xué)》［6］；TTTS、TAPS、sFGR、雙胎生長不一致的診斷參照雙胎妊娠臨床處理指南（2020 年更新）［7］。研究已獲得本單位倫理委員會批準實施，并取得患者知情同意。

排除標準：妊娠≥20 周并在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的流產(chǎn)、引產(chǎn)、減胎的雙胎妊娠孕婦。

1.2 研究指標

1.2.1 基本資料 孕婦年齡、孕次、產(chǎn)次、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、分娩前收縮壓（sys?tolic pressure，SP）、分娩前舒張壓（systolic pres?sure，DP）、分娩孕周、絨毛膜性、受孕方式、子癇前期的分類、既往史、妊娠合并癥與并發(fā)癥（如GDM、前置胎盤、ICP、HELLP 綜合征、貧血）、雙胎特有的并發(fā)癥（如TTTS、TAPS、sFGR、雙胎生長不一致）。

1.2.2 分娩結(jié)局 分娩方式、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、DIC、早產(chǎn)、出生體質(zhì)量、新生兒窒息、新生兒轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NI?CU）、圍產(chǎn)兒死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，兩組年齡與孕期增重滿足正態(tài)性和方差齊性，采用t檢驗，分娩孕周滿足正態(tài)性不滿足方差齊性采用t'檢驗，數(shù)據(jù)描述以（±s）表示；兩組孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、SP、DP、MAP、小胎出生體質(zhì)量及大胎出生體質(zhì)量不滿足正態(tài)性，采用Wilcoxon 秩和檢驗，數(shù)據(jù)描述以M（P25～P75）表示。妊娠合并癥與并發(fā)癥如GDM、貧血，雙胎特有并發(fā)癥如TTTS、sFGR、雙胎生長不一致，分娩結(jié)局如產(chǎn)后出血、新生兒窒息、新生兒轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護室發(fā)生率的組間比較采用卡方檢驗；妊娠合并癥與并發(fā)癥如ICP、低蛋白血癥，分娩結(jié)局如早產(chǎn)、分娩方式、胎盤早剝發(fā)生率的組間比較采用Yates 卡方檢驗；妊娠合并癥與并發(fā)癥如前置胎盤、HELLP 綜合征，雙胎特有的并發(fā)癥TAPS及分娩結(jié)局DIC 發(fā)生率的組間比較采用Fish?er 確切概率法。單因素分析采用卡方檢驗或其連續(xù)性校正，PE 的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析，所有統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 最終納入研究對象的基本情況

2011-2019 年的1 542 例雙胎妊娠中，發(fā)生妊娠期高血壓疾病的共209 例，占比13.55%，未發(fā)生妊娠期高血壓疾病的有1 333 例，占比86.45%。發(fā)生妊娠期高血壓疾病的209 例中妊娠期高血壓34 例，占比2.20%，PE 78 例，占比56%，重度PE 82例，占比5.30%，妊娠合并慢性高血壓8 例，占比0.52%，慢性高血壓并發(fā)PE 2 例，占比0.13%，慢性高血壓并發(fā)重度PE 5 例，占比0.32%。未發(fā)生妊娠期高血壓的1 333 例中109 例患妊娠期蛋白尿，占比8.17%。排除妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓并發(fā)PE 及重度PE、妊娠期蛋白尿后，最終納入1 384 例雙胎孕婦進行分析，包括MC 403 例，其中PE 組55 例（包括PE 與重度PE），非PE組348 例；DC 981 例，其中PE 組105 例（包括PE 與重度PE），非PE 組876 例；共2 726 例活產(chǎn)兒，42 例圍產(chǎn)兒死亡。雙胎妊娠PE 的總發(fā)病率為10.4%，MC 雙胎妊娠PE 的發(fā)病率為12.4%，DC 雙胎妊娠PE的發(fā)病率為9.6%，MC 與DC 雙胎的PE發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 雙胎妊娠PE的發(fā)病趨勢

2011-2019 年，雙胎妊娠的各年妊娠期高血壓疾病發(fā)病率依次為12.8%、10%、13%、14.6%、13.8%、12.8%、13.9%、15.2%和16%；PE 與重度PE的發(fā)病率之和依次為7.8%、9.4%、9.8%、11.8%、10.3%、11.1%、11.3%、10.1%和11.2%，PE 的發(fā)病率依次為2.8%、5%、6%、6.7%、5.2%、3.8%、4.7%、5.8%和5.3%，重度PE 的發(fā)病率依次為5%、4.4%、3.8%、5.1%、5.1%、7.5%、6.6%、4.3%和5.9%，各年妊娠期高血壓疾病發(fā)病率、PE 與重度PE 的發(fā)病率之和、PE 與重度PE 發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)差異（表1，圖1）。

表1 2011-2019年雙胎妊娠期高血壓疾病發(fā)病率Table 1 Incidence of hypertensive disorder compli?cating pregnancy in twin pregnancy from 2011 to 2019 ［n（%）］

圖1 2011～2019年雙胎妊娠期高血壓疾病發(fā)病率Fig.1 Morbidity of hypertensive disorder complicating pregnancy in twin pregnancy from 2011 to 2019

2.3 雙胎妊娠的基本資料

無論MC 還是DC 雙胎妊娠，與非PE 組相比，PE 組分娩前SP、DP、MAP 均有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.000），MC 雙胎妊娠中，PE 組與非PE 組孕次有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.035），DC 雙胎妊娠中，PE 組與非PE 組孕前BMI 和分娩孕周（35±2.3vs35.9±2）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036，P=0.001）；無論MC 還是DC 雙胎妊娠，PE 組與非PE 組年齡、產(chǎn)次比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 1 384例雙胎的基本資料Table 2 Basic information of 1 384 twins ［（±s），M（P25～P75）］

表2 1 384例雙胎的基本資料Table 2 Basic information of 1 384 twins ［（±s），M（P25～P75）］

1）t test，test statistics is t；2）Wilcoxon rank sum test，test statistics is Z；3）t'test，test statistics is t'；BMI：body mass index；SP：systolic pressure；DP：diastolic pressure；MAP：mean arterial pressure［MAP=（SP+2DP）/3］.

2.4 雙胎妊娠的合并癥、并發(fā)癥與分娩結(jié)局

在MC 雙胎妊娠中，PE 組孕婦貧血（58.2%vs39.7%，P=0.010）、低蛋白血癥（7.3%vs1.7%，P=0.035）、早產(chǎn)（94.5%vs70.1%，P=0.000）、胎盤早剝（9.1%vs0.9%，P=0.000）、產(chǎn)后出血（21.8%vs10.6%，P=0.018）、新生兒轉(zhuǎn)NICU（49.1%vs28.6%，P=0.000）的發(fā)生率均較非PE 組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，PE 組與非PE 組小胎出生體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.005）；PE 組與非PE 組GDM、前置胎盤、ICP、HELLP 綜合征、TTTS、TAPS、sFGR、陰道分娩、剖宮產(chǎn)分娩、DIC、新生兒窒息的發(fā)生率和大胎出生體質(zhì)量無統(tǒng)計學(xué)差異。在DC 雙胎妊娠中，PE 組孕婦貧血（59%vs38%，P=0.000）、低蛋白血癥（10.5%vs0.7%，P=0.000）、雙胎生長不一致（16.2%vs4.9%，P=0.000）、早產(chǎn)（89.5%vs54.8%，P=0.000）、產(chǎn)后出血（20.9%vs13.4%，P=0.035）、新生兒轉(zhuǎn)NICU（26.7%vs15.6%，P=0.000）的發(fā)生率均較非PE 組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；PE 組與非PE 組小胎出生體質(zhì)量和大胎出生體質(zhì)量比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，P=0.017）；PE 組與非PE組GDM、前置胎盤、ICP、HELLP 綜合征、陰道分娩、剖宮產(chǎn)分娩、胎盤早剝、DIC、新生兒窒息的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.5 雙胎妊娠PE的單因素分析

在MC 雙胎妊娠中，PE 組輔助生殖技術(shù)受孕的發(fā)生率較非PE 組高（36.4%vs13.5%，P=0.000），孕期增重較非PE 組多［（17.8±4.9）kgvs（14.7±4.8）kg，P=0.000］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而兩組年齡≥35 歲、初產(chǎn)婦、孕前BMI≥24 kg/m2、孕前BMI≥28 kg/m2、高血壓家族史的發(fā)生率及雙胎體質(zhì)量差比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在DC 雙胎妊娠中，PE 組孕前BMI≥24 kg/m2（22.9%vs13.4%，P=0.009）、孕前BMI≥28 kg/m2（4.8%vs1.5%，P=0.048）的發(fā)生率較非PE 組高，孕期增重較非PE 組多［（17.8±6.4）kgvs（14.9±4.9）kg，P=0.000］、雙胎體質(zhì)量差較非PE 組大（P=0.000），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；而兩組年齡≥35歲、初產(chǎn)婦、高血壓家族史、輔助生殖技術(shù)受孕的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

2.6 雙胎妊娠PE的多因素分析

MC 中有統(tǒng)計學(xué)差異的2 個因素及DC 中有統(tǒng)計學(xué)差異的4個因素進行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，孕期增重過多、輔助生殖技術(shù)受孕是MC 雙胎PE 的獨立危險因素；孕前BMI≥24 kg/m2、孕期增重過多、雙胎體質(zhì)量差過大是DC 雙胎妊娠PE 的獨立危險因素（表5、6）。

3 討論

3.1 雙胎妊娠PE的發(fā)病趨勢

Rissanen 等［8］的研究表明，2007-2014 年間，芬蘭雙胎妊娠PE與重度PE的發(fā)病率之和在13.3%～17.6%之間。Khashan 等［9］提出單胎PE 的發(fā)病率為2.8%，Sibai 等［10］提出單胎PE 與重度PE 的發(fā)病率之和為4.9%，雙胎PE與重度PE的發(fā)病率之和較單胎高，為12.7%，雙胎重度PE 的發(fā)病率高達6.4%。本研究結(jié)果顯示，2011-2019 年間，PE 與重度PE的發(fā)病率之和在7.8%～11.8%之間，較Rissanen等的發(fā)病率少，可能是由于近幾年醫(yī)療條件的改善、醫(yī)生臨床技能的提高有關(guān)。本研究的重度PE的發(fā)病率在3.8%～7.5%之間，與Sibai 等［10］的研究結(jié)果一致。

3.2 不同絨毛膜性雙胎合并PE 時的妊娠期合并癥、并發(fā)癥與分娩結(jié)局

有研究將80 例前次妊娠確診為早發(fā)型PE 并再次分娩的經(jīng)產(chǎn)孕婦作為實驗組，80 例經(jīng)產(chǎn)孕婦作為對照組，比較兩組孕婦孕12 周時的外周血血紅蛋白量，結(jié)果表明實驗組外周血血紅蛋白低于對照組［11］。Hou 等［12］選取117 例妊娠期高血壓單胎孕婦作為病例組，199 例健康單胎孕婦作為對照組，發(fā)現(xiàn)病例組白蛋白低于對照組。本研究結(jié)果顯示無論為MC 還是DC 雙胎，PE 組雙胎孕婦貧血、低蛋白血癥的發(fā)生率較非PE 組高，上述研究為本研究提供了支持證據(jù)。早產(chǎn)是雙胎妊娠一個較常見的不良妊娠結(jié)局，Ananth 等［13］對發(fā)達國家的流行病學(xué)調(diào)查提出雙胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生率為60%。昆士蘭早產(chǎn)臨產(chǎn)和分娩指南［14］提出雙胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生率為66%。本研究早產(chǎn)的總發(fā)病率為62.9%，與多數(shù)研究相似。Sibai 等［10］的研究提出雙胎PE 孕婦早產(chǎn)、胎盤早剝、新生兒轉(zhuǎn)NICU、剖宮產(chǎn)分娩的發(fā)生率分別為66.7%、4.7%、42.5%、58.6%；均較單胎PE 孕婦高。本研究發(fā)現(xiàn)MC 雙胎PE 的早產(chǎn)率高達94.5%，非PE 組也達到了70.1%，這可能與MC 雙胎無論是否發(fā)生PE 均有較高的雙胎特有并發(fā)癥的發(fā)生率有關(guān)。本研究雙胎PE 新生兒轉(zhuǎn)NICU 的發(fā)生率較Sibai 等［10］略低?？傊?，無論MC 還是DC 雙胎妊娠，發(fā)生PE 后，其母兒結(jié)局均較差，因此探討雙胎妊娠發(fā)生PE 的危險因素并及早識別和采取相應(yīng)的預(yù)防措施尤為重要。

表3 1 384例雙胎的并發(fā)癥及分娩結(jié)局Table 3 Complications and delivery outcomes in 1 384 twins ［n（%），M（P25～P75）］

表4 雙胎PE的單因素分析結(jié)果Table 4 Single factor analysis results of twin PE ［（±s），n（%），M（P25～P75）］

表4 雙胎PE的單因素分析結(jié)果Table 4 Single factor analysis results of twin PE ［（±s），n（%），M（P25～P75）］

1）χ2 test，test statistics is χ2；2）Yates'adjusted χ2 test，test statistics is χ2；3）t test，test statistics is t；4）Wilcoxon rank sum test，test statistics is Z.

表5 MC并發(fā)PE危險因素的logistic回歸分析Table 5 Logistic regression analysis of risk factors for MC concurrent PE

表6 DC并發(fā)PE危險因素的logistic回歸分析Table 6 Logistic regression analysis of risk factors for DC concurrent PE

3.3 孕前體質(zhì)量、孕期增重對雙胎妊娠PE 發(fā)病的影響

根據(jù)中國人口的標準，BMI≥24 kg/m2或BMI≥28 kg/m2分別被定義為超重或肥胖。Lucovuik 等［15］納入3 885 例雙胎妊娠孕婦進行病例對照研究，結(jié)果顯示孕前超重（BMI 為25～29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）與PE 的發(fā)生有關(guān)；2014年，其又提出雙胎妊娠PE 與孕期BMI 變化無關(guān)。而Gavard等［16］的研究表明孕期增重過多的孕婦PE 的發(fā)病風險增加。Fox等［17］的研究表明孕前肥胖可增加雙胎孕婦子癇前期1.367倍的發(fā)生風險。耿小妍等［18］回顧性分析了1 297 例雙胎妊娠孕婦，提出孕期增重過多會增加PE 的風險。本研究發(fā)現(xiàn)孕期增重過多是PE 的危險因素，與大多數(shù)研究一致。這提示孕期體質(zhì)量的管理尤為重要，因此應(yīng)做好孕期體質(zhì)量的評估，制定孕期個體化的體質(zhì)量管理方案，做好孕期體質(zhì)量管理的健康宣教，力求達到孕期體質(zhì)量的合理增長［19］。

3.4 輔助生殖技術(shù)對雙胎妊娠PE發(fā)病的影響

Lynch 等［20］納入528 例多胎妊娠孕婦，評估輔助生殖技術(shù)與多胎妊娠PE 的關(guān)系，結(jié)果顯示輔助生殖技術(shù)的多胎孕婦PE 的發(fā)生風險是自然受孕的2.1 倍。Fox 等［17］的研究表明輔助生殖技術(shù)是非高齡初產(chǎn)婦雙胎妊娠PE 發(fā)生的獨立危險因素，其中卵子捐贈是雙胎妊娠PE 發(fā)生的危險因素。這可能與輔助生殖技術(shù)術(shù)前應(yīng)用各種卵泡刺激藥物及術(shù)后應(yīng)用黃體支持藥物而造成的體內(nèi)環(huán)境變化有關(guān)［21］。但也有研究提示，除剖宮產(chǎn)率及早產(chǎn)率增加以外，輔助生殖技術(shù)并不增加妊娠期高血壓疾病等母體疾?。?2］。本研究發(fā)現(xiàn)輔助生殖技術(shù)受孕與MC 雙胎孕婦PE 的發(fā)生有關(guān)而與DC 雙胎的發(fā)生無關(guān)，這可能與本研究納入的PE 孕婦樣本量較少有關(guān)。因此應(yīng)進行更多的大樣本研究來明確輔助生殖技術(shù)受孕對不同絨毛膜性雙胎PE 的影響是否有差異。

3.5 雙胎體質(zhì)量差對雙胎妊娠PE的影響

有研究表明在sFGR 中，PE 的發(fā)生率明顯高于正常生長的雙胎妊娠（OR 值為3.29）［23］。兩個胎兒估測體質(zhì)量差異≥25%是sFGR 或雙胎生長不一致的診斷標準之一［7］，雙胎體質(zhì)量差大的雙胎妊娠孕婦更容易并發(fā)PE。本研究發(fā)現(xiàn)雙胎體質(zhì)量差較大為DC 雙胎PE 的一個危險因素，與MC 雙胎妊娠略有差異。但由于PE 組的樣本量相對較少，應(yīng)進行進一步研究明確這種差異的可靠性。因此，產(chǎn)科醫(yī)生在孕期應(yīng)定期進行超聲檢查評估雙胎體質(zhì)量，早期發(fā)現(xiàn)雙胎的體質(zhì)量異常并采取相應(yīng)的干預(yù)手段，盡最大可能減少母兒不良結(jié)局。

總之，對于有發(fā)生PE 危險因素的雙胎孕婦，產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)對孕期增重、孕前體質(zhì)量等可控因素給予指導(dǎo)、干預(yù)，對雙胎體質(zhì)量等相關(guān)指標進行監(jiān)測，以期降低雙胎孕婦PE 的發(fā)生率及減少其母兒不良妊娠結(jié)局，最大程度地保證母兒安全。