動物毒素的治病魔力

成千上萬年的演化歷程，把動物毒素磨煉得非常高效。

如果被南美洲響尾蛇咬一口，那肯定會很難受，因為它們有毒。更可怕的是，你還根本不知道它們在哪兒，它們可能已經(jīng)用位于其眼睛下面的高度敏感的一對紅外感測器感受到了你的體熱。幾乎所有人都不想碰到蛇，尤其是如此劇毒的蛇。不過，頗具諷刺意義的是，響尾蛇的毒素賦予了我們一種治療高血壓的良藥。

事實上，動物毒素（一系列化合物的有毒混合物）具備良藥所需的許多特性，動物毒素入藥有著悠久的歷史。從毒蟾蜍到塔蘭圖拉毒蜘蛛，有毒的動物們?yōu)槿澜绲膫鹘y(tǒng)醫(yī)療提供藥物成分，而且，成千上萬年的演化歷程，把動物毒素磨煉得非常高效——當一種有毒的動物攻擊獵物時，它注入獵物體內(nèi)的化合物必須足夠穩(wěn)定，才能沿著獵物身體穿行，避過獵物體內(nèi)的防御系統(tǒng)，直到抵達作用地點，以極高的效率攻擊目標，不浪費絲毫效力，而這正是現(xiàn)代醫(yī)生所希望的藥物注射效果。

然而，由于種種偏見，西方醫(yī)學界長期以來對寶貴的動物毒素資源視而不見。直到1981年，西方第一種基于響尾蛇毒素的藥物——卡托普利才被美國食品和藥品管理局批準，這也是該局首次批準的動物毒素衍生藥物。此后20多年來，基于動物毒素的為數(shù)不多的藥物問世?？茖W家相信，受動物毒素啟發(fā)而研制的藥物今后必將越來越多。下面，就讓我們來看看一些動物已經(jīng)貢獻或即將貢獻給人類的有“毒”良藥。

藥物名稱：卡托普利

藥物來源：響尾蛇

治療病種：高血壓

致命的響尾蛇毒素怎么可能入藥呢？這其實是一個數(shù)量問題——每一種藥同時也是一種毒素，是藥還是毒，則取決于數(shù)量。蛇捕食獵物是通過蛇毒把獵物的血壓降到很低，而少量的毒素則能治療高血壓。

響尾蛇毒素提供的不僅僅是基于蛇毒研發(fā)的高血壓藥物，它還與一個發(fā)現(xiàn)緊密相關(guān)：身體怎樣調(diào)節(jié)血壓。直到20世紀60年代，這一機制依然成謎，高血壓的治療因此成為一個難題。這方面研究的突破源于對巴西響尾蛇毒液中一種毒肽的發(fā)現(xiàn)，這種毒肽選擇性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（簡稱ACE）的作用，而這種轉(zhuǎn)化酶被懷疑在調(diào)節(jié)血壓方面起作用。在接下來的10年中，ACE的作用變得清晰了：通過控制鹽和水從腎臟的釋放，ACE會升高血壓。因此，阻斷ACE就能治療高血壓。作為對蛇毒肽的人工合成類似物，卡托普利于1975年研制成功，短短6年后就用于臨床。它也是今天ACE抑制劑家族的奠基者。

在卡托普利之后，獲準使用的大多數(shù)毒素衍生藥物也都起源于蛇，主要原因是蛇毒相對容易進行研究。例如，與蝎子和蜘蛛相比，蛇產(chǎn)生的毒液量最多，使得檢測蛇毒難度最小。蛇毒的成分也比許多其他動物毒素簡單。例如，蜘蛛的毒素可能包含超過1 000種縮氨酸，而蛇的毒素可能只包含25種。

藥物名稱：蝎氯毒素

藥物來源：殺人蝎

治療病種：癌癥

放射性蝎毒，聽起來就像是漫畫書中的惡棍使用的東西，而事實上它是正被用于臨床測試的一種實驗性抗癌藥物。這種蝎毒來自于惡名昭著的殺人蝎。正如其名，被這種原生于非洲北部和中東地區(qū)的亮黃色毒蝎咬了的人可能會丟命。

在殺人蝎的螫刺里包含一種叫做蝎氯毒素的縮氨酸，它具有一種不同尋常的特性——腫瘤靶向（也叫腫瘤尋靶）。簡言之，就是它可以通過與基質(zhì)金屬蛋白酶-2（一種癌癥特異蛋白）結(jié)合，讓自己牢牢地黏在腫瘤細胞上。這使得蝎氯毒素成為克癌部隊的一個潛在的盟軍。例如，當蝎氯毒素被“裝備”上一種放射性同位素時，它就會把自己的放射性載荷直接轉(zhuǎn)運到腫瘤。2009年，這種療法已通過了膠質(zhì)瘤（一種腦癌）的二期臨床治療測試。

最近，蝎氯毒素又成為“腫瘤顏料”的一個主要成分。當蝎氯毒素被用一種熒光染料標示后，它就會照亮腫瘤。這有助于醫(yī)生定位癌腫，確保所有癌細胞被清除，而健康組織不受影響。

科學家正在研究利用蝎氯毒素治療更多種癌癥的可行性。

藥物名稱：Xen2174

藥物來源：雞心螺

治療病種：嚴重疼痛

有經(jīng)驗的潛海者都知道，并非所有的美麗貝殼都無害。如果你撿到一只雞心螺，里面碰巧住著一只海蝸牛，那你就有危險了——海蝸牛會用它的螫刺保衛(wèi)自己，其結(jié)果可能致你于非命。不過，現(xiàn)在科學家正煞費苦心地沿著澳大利亞的大堡礁尋找雞心螺。這些家伙行蹤難覓，因為它們白天會躲起來，哪怕你翻遍成百上千座死珊瑚，也未必能找到一只雞心螺。

然而，這種找尋是值得的。作為有毒動物世界的新成員之一，雞心螺在僅僅幾千萬年前才開始啟用自己的帶毒防御武器，而且其毒素至今仍處在演化過程中。科學家發(fā)現(xiàn)，雞心螺可能帶來許多種新藥——就算是同一種雞心螺的不同個體，也具備組分大不相同的毒素（其相同組分只占約25%）。

雞心螺毒素研究為更加傳統(tǒng)的蛇毒研究提供了補充。蛇毒傾向于作用在心血管系統(tǒng)，雞心螺毒素則偏好關(guān)閉獵物的神經(jīng)系統(tǒng)，這意味著雞心螺作為鎮(zhèn)痛藥物的潛力很大。

一種雞心螺毒素——Xen2174即將進入二期臨床測試，其作用原理是提升沿著脊柱分布的人體天然止痛神經(jīng)的信號。在一期測試中，雞心螺毒素對嚴重癌性疼痛有很好的止痛功效，對脊柱注射一次這種藥物能管用許多天。此外，科學家還在研發(fā)基于雞心螺毒素的口服鎮(zhèn)痛劑。

藥物名稱：眼鏡蛇神經(jīng)毒素

藥物來源：眼鏡蛇

治療病種：多發(fā)性硬化和艾滋病

蛇毒自古以來就在傳統(tǒng)醫(yī)療中得到運用。早在20世紀30年代，科學家就開始試驗用眼鏡蛇毒素治療從哮喘到多發(fā)性硬化的多種疾病。近年來，質(zhì)譜分析法等現(xiàn)代檢測技術(shù)的應(yīng)用大大促進了蛇毒研究，科學家借此能挑選并識別具有健康好處、卻少見副作用的特異蛇毒組分。

眼鏡蛇蛇毒正在顯示出治療多發(fā)性硬化的潛質(zhì)。雖然多發(fā)性硬化的病因目前仍不清楚，但科學家已經(jīng)知道，多發(fā)性硬化患者的免疫系統(tǒng)開始攻擊保護神經(jīng)細胞的絕緣鞘膜，由此造成的損害會漸進性地損傷感覺、認知及運動功能。想讓免疫系統(tǒng)恢復(fù)平衡很困難，但被稱作眼鏡蛇神經(jīng)毒素的一種毒肽在這方面可能大有用場。

2011年，美國一家公司的一項基于眼鏡蛇神經(jīng)毒素制藥的專利申請獲得批準。這種經(jīng)過去毒的化合物阻止了90%的實驗鼠的多發(fā)性硬化發(fā)展，這些實驗鼠的病情程度與人類患者相同。這種毒肽看來會刺激被稱為白介素-27的一種信使分子的釋放，而這種信使分子能讓過度免疫反應(yīng)剎車，從而讓免疫活性回到正常水平。目前，這種毒肽的人體試驗即將展開。

與此同時，另一種眼鏡蛇神經(jīng)毒素則顯示出了在艾滋病治療方面的前景。經(jīng)過修改的這種毒肽看來能通過阻斷人體免疫細胞表面的受體而阻止艾滋病毒擴散。如果不被阻斷，這些受體就會被艾滋病毒抓住，繼而感染人體免疫細胞。

藥物名稱：ShK

藥物來源：?？?/p>

治療病種：自體免疫

在加勒比海的溫暖淺海域，尤其是在古巴沿岸的珊瑚礁里，生活著一種奇異的?？靥汉？?。20世紀90年代，古巴科學家在一次潛水調(diào)查中搜集到一些地毯?？麡颖?，他們拿回實驗室進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種毒素，并由此催生了一種實驗性藥物——ShK，目前該藥即將進入治療多發(fā)性硬化的臨床測試。它同時還具有治療多種其他自體免疫疾病，包括1型糖尿病和風濕性關(guān)節(jié)炎的潛力。

多發(fā)性硬化會造成大量神經(jīng)損害，而ShK已被確認能阻止進一步的損害。它能否逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的損害呢？科學家對此充滿希望。

自體免疫是指人體免疫系統(tǒng)誤把人體自身組織視作外來物而加以攻擊。在許多情況下，損害是由效應(yīng)記憶T細胞引起的。效應(yīng)記憶T細胞是一組特定的免疫細胞，擁有其獨特的離子通道——Kv1.3鉀通道，沒有這些通道，效應(yīng)記憶T細胞就不能發(fā)揮功能。ShK的靶向正是Kv1.3鉀通道。在ShK的作用下，效應(yīng)記憶T細胞變得無法動彈、萎縮并凋亡。ShK的動物實驗已經(jīng)取得成功，人體試驗也已在2012年中期開始進行。

或許你會問：?？倪@種毒素在?？砩系淖饔糜质鞘裁茨兀窟@個問題迄今沒有定論。也許它會讓海葵要吃的魚兒昏迷。對于不同的物種而言，離子通道的作用可能也各不相同，例如離子通道在魚身上的作用可能與在人體上的作用很不一樣。

藥物名稱：艾塞那肽

藥物來源：希拉毒蜥

治療病種：2型糖尿病

如果你被希拉毒蜥咬一口，你的代謝系統(tǒng)肯定會被破壞。幸好這些生活在美國西南部沙漠里的體形龐大的蜥蜴行動緩慢，大多數(shù)人都跑得過它們。然而，每年還是有少數(shù)人遭遇希拉毒蜥攻擊，這些人因此出現(xiàn)惡心、發(fā)燒、眩暈甚至心跳暫停等癥狀。

科學家在希拉毒蜥的毒素里發(fā)現(xiàn)了一種很有用的化合物。這種被稱作毒蜥外泌肽的毒肽，能激發(fā)人體的一條胰島素釋放通道，這一效果使得毒蜥外泌肽對于治療2型糖尿病來說頗為理想，因為這種病正是由于產(chǎn)生的胰島素不夠、無法控制葡萄糖水平而造成的。人工合成的毒蜥外泌肽艾塞那肽（或稱依克那肽、依森泰德），2005年被美國食品和藥品管理局批準用于治療糖尿病。目前，這種化合物正被調(diào)查是否也能治療肥胖癥，原因是它能減緩胃排空，加強餐后飽腹感。

長期以來，希拉毒蜥一直被認為是僅有的兩種毒蜥之一，另一種毒蜥——珠狀蜥蜴生活在與美國交界的墨西哥境內(nèi)。而科學家現(xiàn)在已經(jīng)知道，蜥蜴和蛇共享一個有毒的祖先，從鬣（音lie）蜥蜴到科莫多巨蜥（也稱科莫多龍）的許多蜥蜴雖然從未被想到過有毒，實際上卻都有毒腺?？茖W家對蜥蜴毒素的研究可以說才剛剛起步，基于蜥蜴毒素的藥物上市還需要一段時間。但這種等待是值得的，因為越新奇的毒素越能給予我們好的藥物。從這個意義上說，對生態(tài)多樣性的保護實在是刻不容緩。