癌癥與癌癥干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞是能夠分化生長成各種器官組織的干細(xì)胞，一個生命的誕生就是從胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生的。所以，也可以說，人體是由干細(xì)胞分化而來的高度復(fù)雜有序的整體。既如此，癌癥會不會也是由少數(shù)干細(xì)胞分化而來的呢？這就是癌癥產(chǎn)生于癌癥干細(xì)胞的假說。

癌癥干細(xì)胞是癌癥之母

癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cell， CSC）假說是研究人員于2001年提出的。癌癥防治的實(shí)踐表明，許多癌癥的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移大都由一些基因突變的病變細(xì)胞產(chǎn)生，它們會誘發(fā)更多的細(xì)胞病變，就像滾雪球一樣，讓腫瘤越來越大。盡管對多數(shù)癌癥可以采用手術(shù)、化療、放射療法及生物免疫療法等方法來殺死大部分腫瘤細(xì)胞，但是卻無法從根本上治愈癌癥，原因就在于，可能存在沒有被斬盡殺絕的癌癥干細(xì)胞，它們起到了火種的作用，并能轉(zhuǎn)移。

于是，研究人員認(rèn)為，盡管不同組織和器官有不同的癌癥發(fā)生，但癌癥最初的產(chǎn)生和后來的轉(zhuǎn)移都可能依賴于一類起決定作用的癌變細(xì)胞，這就是癌癥干細(xì)胞。當(dāng)然，剛開始時，癌癥干細(xì)胞只是一種假說，但是10多年來越來越多的研究已經(jīng)追蹤和找到了各種不同的癌癥干細(xì)胞，因此癌癥干細(xì)胞假說已經(jīng)成為一種被證實(shí)的理論。

現(xiàn)在，研究人員在乳腺癌、腦腫瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、皮膚癌等多種癌癥中都成功分離出了癌癥干細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)了癌癥干細(xì)胞有幾種明顯的特征。

第一，癌癥干細(xì)胞有自我更新的能力。自我更新能力是指癌癥干細(xì)胞保持分化為前體細(xì)胞的能力。第二，癌癥干細(xì)胞具有多分化潛能。多分化潛能可以使癌癥干細(xì)胞產(chǎn)生不同分化程度的子代癌癥細(xì)胞，在體內(nèi)形成新的癌癥。同一癌癥組織中，分化成熟的癌癥細(xì)胞惡性程度較低，但分化差的癌癥細(xì)胞惡性程度較高。第三，癌癥干細(xì)胞具有高增值能力。所謂高增值能力是指，癌癥干細(xì)胞比一般的癌細(xì)胞更容易生長，并且生長速度極快。第四，癌癥干細(xì)胞具有更強(qiáng)的耐藥性。癌癥的多藥耐藥是導(dǎo)致癌癥治療失敗的主要原因之一。癌癥耐藥的原因在于，癌癥干細(xì)胞細(xì)胞膜上的一種跨膜蛋白能夠運(yùn)輸并排出代謝產(chǎn)物、藥物等物質(zhì)，使得許多對一般癌細(xì)胞具有抑制或殺傷作用的藥物無法對癌癥干細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，或作用明顯減弱。

當(dāng)然，癌癥干細(xì)胞還有一個明顯的特征，就是容易轉(zhuǎn)移，并且在轉(zhuǎn)移部位成為一種傳播癌癥的種子細(xì)胞。一般情況下，當(dāng)癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移時，就不太容易治療了。這一點(diǎn)也是癌癥干細(xì)胞最可怕之處。

更多的證明

癌癥干細(xì)胞的假說非常重要。因?yàn)椋绻娴拇嬖谏贁?shù)誘發(fā)和促成癌癥產(chǎn)生的癌癥干細(xì)胞，就可以采用擒賊先擒王的方式，主要針對這些癌癥干細(xì)胞進(jìn)行清除和打擊，在治療上也可能事半功倍。

起初，由于沒有較好的技術(shù)來追蹤癌癥干細(xì)胞，因此要證明癌癥干細(xì)胞的存在相當(dāng)困難。這就意味著追蹤和尋找癌癥干細(xì)胞需要先進(jìn)的技術(shù)。追蹤癌癥干細(xì)胞的啟發(fā)或許來源于“輕羅小扇撲流螢”，因?yàn)檠芯咳藛T可以利用生物醫(yī)學(xué)工程的方法來生產(chǎn)不同的熒光，并且用于標(biāo)記各種細(xì)胞。譜系追蹤技術(shù)（lineage tracing）就是一種先進(jìn)的追蹤癌癥干細(xì)胞的方法。例如，研究人員可以用綠色熒光標(biāo)記突變細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞，用紅色熒光標(biāo)記正常細(xì)胞，以辨別和確定癌細(xì)胞的起源。利用這種方法，最近不同國家的研究人員獲得了更多的確定性證據(jù)，證明癌癥干細(xì)胞廣泛存在，最為典型的是三種癌癥干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，分別是神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞、鱗狀皮膚癌癌癥干細(xì)胞和小腸腺癌癌癥干細(xì)胞。

美國得克薩斯州立大學(xué)的路易斯·帕拉達(dá)的研究小組發(fā)現(xiàn)，所有神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中至少有幾個標(biāo)記的細(xì)胞是干細(xì)胞。因?yàn)椋c未標(biāo)記的細(xì)胞相比，癌癥干細(xì)胞不會被標(biāo)準(zhǔn)化療藥物殺死，而且一旦停止藥物化療，這些癌癥干細(xì)胞便能夠引發(fā)新的腫瘤。而且，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，那些未標(biāo)記的一般神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞起源于標(biāo)記的癌癥干細(xì)胞。

荷蘭烏得勒支胡柏雷奇特（Hubrecht）研究所的漢斯·克來弗斯等人在研究中發(fā)現(xiàn)一種含有名為Lgr5基因的細(xì)胞被視為腸腺瘤的生物根源，而這種基因也活躍于普通的腸道干細(xì)胞中。利用藥物驅(qū)動的熒光素標(biāo)志物表達(dá)系統(tǒng)，研究人員對小鼠進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)多種不同類型的腫瘤細(xì)胞其實(shí)是來源于同一干細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞。而且，這些干細(xì)胞是腫瘤發(fā)展的驅(qū)動力。

比利時布魯塞爾自由大學(xué)的塞德里克·布蘭佩因的研究小組則對小鼠的乳頭狀瘤進(jìn)行研究。他們主要標(biāo)記單個腫瘤細(xì)胞以對癌細(xì)胞進(jìn)行追蹤。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表現(xiàn)出兩種不同的分工模式，它們要么在慢慢耗盡前分裂出少數(shù)細(xì)胞，要么它們產(chǎn)生許多細(xì)胞。換句話說，大部分的腫瘤細(xì)胞來自于一些細(xì)胞，即癌癥干細(xì)胞，這類獨(dú)特的細(xì)胞亞群是腫瘤生長的根源。

這三項(xiàng)研究被視為新近最有力的證明癌癥干細(xì)胞存在的證據(jù)?，F(xiàn)在，研究人員認(rèn)為，癌癥干細(xì)胞不過是癌癥細(xì)胞中少數(shù)的具有特殊功能的部分，由于它們具有一些特點(diǎn)，例如能夠保持休眠狀態(tài)，也就能逃避化療或放療對它們的殺傷。因此，在化療或放療結(jié)束后，這些癌癥干細(xì)胞會在幾個月或幾年后死灰復(fù)燃，形成新的腫瘤。

揭示癌癥干細(xì)胞的機(jī)理

既然癌癥干細(xì)胞是癌癥產(chǎn)生、復(fù)發(fā)的根源，這也就提示，治療癌癥需要從根除癌癥干細(xì)胞入手。現(xiàn)在，不只是美國得克薩斯州立大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的路易斯·帕拉達(dá)等人發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞，美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心、凱斯西保留地大學(xué)和中國廈門大學(xué)的研究人員也在研究中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥干細(xì)胞（又稱膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，GSC），而且進(jìn)一步揭示了它們形成的機(jī)理和利用這一機(jī)理治療癌癥的初步效果。

克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的華人科學(xué)家鮑仕登博士（現(xiàn)任廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞能生成血管周圍細(xì)胞，從而維持血管功能和腫瘤生長，這也是為何神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤難以治愈的原因之一。

神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）被世界衛(wèi)生組織命名為4型神經(jīng)膠質(zhì)瘤。這種癌癥是一種最常見的腦膠質(zhì)瘤之一，其特點(diǎn)是生長較快，病程短，致命性強(qiáng)，患者一般難以痊愈。目前對這種癌癥的治療主要是手術(shù)切除，同時結(jié)合術(shù)后放療。但是，迄今研究人員都未發(fā)現(xiàn)這種癌癥的發(fā)病機(jī)理，也使得手術(shù)和放療等手段難以發(fā)揮明顯效果。

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞通常位于血管周圍微環(huán)境中，難以觀察。鮑仕登等人同樣采用譜系追蹤技術(shù)來觀察膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生成了大多數(shù)的血管周圍細(xì)胞。因?yàn)?，對人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本的分析發(fā)現(xiàn)，大部分血管周圍細(xì)胞都來源于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞。同時，用一種反證的方式也證實(shí)了膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的作用。研究人員選擇性除去膠質(zhì)瘤干細(xì)胞源性周圍細(xì)胞時發(fā)現(xiàn)，新的血管系統(tǒng)被破壞，并且抑制了腫瘤生長。

膠質(zhì)瘤干細(xì)胞又是如何生成血管周圍細(xì)胞的呢？在隨后的研究中，研究人員證實(shí)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞是通過SDF-1/CXCR4信號軸朝著內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，隨后在轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）作用下誘導(dǎo)生成了血管周圍細(xì)胞。由于膠質(zhì)瘤干細(xì)胞促進(jìn)生成了血管周圍細(xì)胞，而血管周圍細(xì)胞可以為神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供營養(yǎng)和支持，這就有可能促成神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的快速生長和惡化，因此難以治療和控制這種癌癥。

與此同時，另一種癌癥干細(xì)胞發(fā)展為癌癥的機(jī)理也被研究人員發(fā)現(xiàn)。英國約克大學(xué)癌癥研究中心主任羅曼·邁特蘭德的研究小組發(fā)現(xiàn)了前列腺癌癌癥干細(xì)胞致癌和促癌的機(jī)理，這種癌癥干細(xì)胞會發(fā)生DNA重組，從而誘導(dǎo)癌癥的產(chǎn)生。早在2005年，邁特蘭德等人就從前列腺癌中分離出了癌癥干細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)，盡管化療和放療能殺死其他癌細(xì)胞，但癌癥干細(xì)胞能逃脫，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

此后，邁特蘭德等人就一直在探索癌癥干細(xì)胞采用了什么樣的分子機(jī)制讓癌癥死灰復(fù)燃以及擴(kuò)散。此前，白血病的研究也顯示了癌癥復(fù)發(fā)的某種機(jī)理。在白血病之類的血癌中DNA重排在染色體易位過程期間發(fā)生，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)展?，F(xiàn)在，邁特蘭德等人發(fā)現(xiàn)，前列腺癌癌癥干細(xì)胞中也有這種異常的基因事件，即DNA重組。DNA重組的結(jié)果是，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一種特異性的癌癥相關(guān)基因ERG不恰當(dāng)?shù)丶せ?。研究人員認(rèn)為這種激活觸發(fā)了癌癥干細(xì)胞更加頻繁地自我更新，從而啟動前列腺癌生長，或讓癌癥死灰復(fù)燃。

針對癌癥干細(xì)胞的這些機(jī)理，研究人員認(rèn)為，可以通過靶向治療來對付癌癥，即針對各種癌癥的癌癥干細(xì)胞來治療，采用擒賊先擒王的方式來根治癌癥。例如，采用專門消滅前列腺癌癌癥干細(xì)胞的藥物來治療前列腺癌。但是，如何讓藥物專門瞄準(zhǔn)各種癌癥干細(xì)胞則是下一步需要解決的問題。

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