疫苗里程碑的意義發(fā)現(xiàn)

自從人類誕生以來，回顧人類走過的歷程，人類總會在不經(jīng)意間遭受著這樣或那樣的疾病。但是，盡管人類備受各種疾病的煎熬，卻并沒有屈服和退縮，而是在陣陣的疼痛中一次又一次地踏上悲壯的征程。正因?yàn)槿绱耍祟惒诺靡陨?、延續(xù)和發(fā)達(dá)！

疾病是與生命同在的，但傳染病卻最為直接地、不由分說地威脅著任何人。當(dāng)傳染病到來，而人類發(fā)現(xiàn)自己無知的時(shí)候，當(dāng)人類無法控制疾病蔓延的時(shí)候，恐懼就產(chǎn)生了。人類將疾病視為了神靈和鬼魂的力量，視為宿命的安排。疾病的發(fā)生也被認(rèn)為是神要懲罰有罪的人，所以才會降臨。無論是部落還是文明誕生的時(shí)代，統(tǒng)治者、政客和巫師利用人們對于疾病的恐懼不斷加強(qiáng)他們的統(tǒng)治。隨著公元400年希臘羅馬文明的沒落和黑暗時(shí)代的開始，傳染病、寄生蟲等災(zāi)難開始威脅著歐洲大陸，人類開始認(rèn)識到瘟疫流行的根源是人類自身而不是鬼神所致。

18世紀(jì)早期，中國人以接種“天花”患者的膿液預(yù)防疾病的方法傳入了歐洲。與此同時(shí)，英國鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納也發(fā)現(xiàn)接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會患“天花”，于是他改進(jìn)了接種方法并取得了人體試驗(yàn)的成功。由此開始，疫苗學(xué)與免疫學(xué)誕生。

疫苗學(xué)是一門復(fù)雜的多學(xué)科交叉科學(xué)，既依賴于理論研究又依賴于經(jīng)驗(yàn)。其宗旨不僅在于研究基礎(chǔ)理論，還需要研究如何獲取有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的成果?？v觀疫苗學(xué)的發(fā)展史，它的發(fā)展過程大體上分為發(fā)展階段、經(jīng)驗(yàn)階段和現(xiàn)代階段。其中，現(xiàn)代階段是疫苗的多產(chǎn)時(shí)期，研發(fā)出許多新的疫苗和新技術(shù)，并沿用至今。

奮發(fā)時(shí)期

19世紀(jì)初，牛痘接種成為全球性的防疫工作，特別是在歐洲及北美洲，期間沒有新的疫苗出現(xiàn)。最后25年是奮發(fā)圖強(qiáng)的時(shí)期，此時(shí)具有意義的疫苗學(xué)出現(xiàn)。此后，延續(xù)四十年后進(jìn)入第一次世界大戰(zhàn)期間，在這段時(shí)期，研究的目標(biāo)主要集中于細(xì)菌、醫(yī)學(xué)應(yīng)用及有關(guān)抗體的實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)，代表人物有巴斯德、柯霍、馮貝林及愛立克。

巴斯德發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的條件下，導(dǎo)致禽類發(fā)生瘟疫的細(xì)菌毒力減弱了，并且由此可以誘導(dǎo)出耐受性和毒性更強(qiáng)的細(xì)菌。進(jìn)一步的研究使得他研制出有效地抵抗炭疽熱、霍亂和狂犬病毒的疫苗。作為獲得諾貝爾獎(jiǎng)的第一位醫(yī)學(xué)家，馮貝林利用白喉及破傷風(fēng)的可溶性毒素，將其去毒后進(jìn)行免疫接種，建立了被動(dòng)免疫治療法，這個(gè)方法在抗傳染性疾病治療方法的發(fā)展里程中發(fā)揮了重要的作用。然而，該時(shí)期影響最深遠(yuǎn)的卻是愛立克的發(fā)現(xiàn)。

愛立克發(fā)現(xiàn)了染料以及其他化學(xué)成分和細(xì)胞結(jié)構(gòu)間存在特異的親和性?；诖嗽?，他研制出了世界上首個(gè)人工合成的化學(xué)藥物，即606復(fù)合物，該藥物可用于治療梅毒。同時(shí)，愛立克發(fā)展出特殊量化抗體的方法，使得馮貝林的被動(dòng)免疫真正可以實(shí)用。他認(rèn)為細(xì)胞側(cè)鏈與化學(xué)物質(zhì)以及與其他蛋白質(zhì)存在特殊的互補(bǔ)性（此后被稱為特殊受體——配體結(jié)合作用），他的觀點(diǎn)使得我們對免疫專一性、細(xì)胞化學(xué)和藥物特殊治療方法有了更深的了解。

1919年第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束時(shí)，人類發(fā)現(xiàn)了體液免疫現(xiàn)象?；畹幕蛘邷缁钜呙绲男r(jià)（在血清反應(yīng)中，抗原抗體結(jié)合出現(xiàn)明顯可見反應(yīng)的最大的抗體或抗原制劑的稀釋度稱為效價(jià)。）得到了很大的提高。除了上面提到的疫苗，傷寒熱、志賀氏細(xì)菌性痢疾、結(jié)核、白喉、破傷風(fēng)和百日咳疫苗被成功制備。

20世紀(jì)30年代到50年代期間，橫跨了整個(gè)第二次世界大戰(zhàn)，是一個(gè)巨大變遷的時(shí)代，成為了疫苗發(fā)展到多產(chǎn)時(shí)期的過渡期。此時(shí)期的一個(gè)大突破為古得派斯德于1931年證明病毒可在受精的雞胚胎里生長，由此泰勒制造出安全且有效的抗黃熱病的雞組織疫苗17D，并且疫苗在熱帶國家得到了廣泛的應(yīng)用。

在此期間，許多疫苗的研究都是出于軍事目的。美國華特瑞陸軍研究院的希爾曼等研究人員在雞胚的卵黃中培育出了斑疹傷寒疫苗。這項(xiàng)成果投入使用后，生產(chǎn)出大量的疫苗，挽救了許多二戰(zhàn)期間的傷病員，使他們獲得了重生。此外，他們還研制出流行性感冒疫苗，通過持續(xù)流動(dòng)離心對疫苗進(jìn)行純化，開創(chuàng)了純化病毒疫苗的先河。

在流行性感冒期間，希爾曼還發(fā)現(xiàn)了腺病毒。他通過同事，從一個(gè)死亡的新兵身上獲得了一段新鮮的氣管樣本，將氣管的內(nèi)皮組織進(jìn)行體外培養(yǎng)后，獲得了氣管纖毛上皮細(xì)胞。并通過對某些地區(qū)患者的咽拭子培養(yǎng)，從中分離出了三株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一個(gè)大型臨床試驗(yàn)中被證明有效性達(dá)98%。滅活的腺病毒疫苗于1958年取得上市許可證，被用于給小兒接種。恩德斯于1946年發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒可在胚胎組織細(xì)胞中繁殖，開啟了在細(xì)胞中培養(yǎng)病毒的大道。

多產(chǎn)時(shí)期

20世紀(jì)50年代以后，進(jìn)入了疫苗發(fā)展的現(xiàn)代時(shí)期，這個(gè)時(shí)期是疫苗的多產(chǎn)時(shí)期，但是1985年后，新疫苗的開發(fā)與取得許可證的案例急速減少，少數(shù)疫苗直到1980～1990年才得到許可證。

這個(gè)時(shí)期的疫苗分為，全細(xì)菌疫苗、半細(xì)菌疫苗、病毒重組亞單位疫苗、體外培養(yǎng)的活病毒疫苗以及滅活病毒疫苗。細(xì)菌疫苗主要集中于次單元莢膜多糖制劑，然而減毒的全細(xì)菌疫苗也有極大的進(jìn)展。

最早在1946年就出現(xiàn)了肺炎雙球菌的全細(xì)胞疫苗，并獲得了生產(chǎn)許可證?？墒牵S后不久，因?yàn)榛前奉惣捌渌股囟顾膽?yīng)用中斷了。盡管抗生素在減少細(xì)菌感染中取得了顯著效果，但是藥物并沒有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亞奧斯催恩博士的堅(jiān)持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上馬。14價(jià)和23價(jià)的肺炎球菌疫苗分別在1977年和1984年獲得生產(chǎn)許可證。

多糖疫苗特別是嗜血B型桿菌疫苗在小兒的體內(nèi)不會產(chǎn)生免疫性。然而，動(dòng)物試驗(yàn)表明多糖及蛋白質(zhì)結(jié)合會激發(fā)T細(xì)胞，使得剛出生的小動(dòng)物可以產(chǎn)生免疫性，于是打開了希爾曼等研究人員以及許多生物制劑公司發(fā)展出高度有效結(jié)合疫苗的大門，幾種非常有效地結(jié)合性嗜血桿菌疫苗獲得許可證，并且這項(xiàng)技術(shù)被用于改進(jìn)腦膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。

病毒性疫苗在此期間也得到了很大的發(fā)展，抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗被開發(fā)制造出來。滅活的流行性脊髓灰質(zhì)炎疫苗的突破，來自恩德斯發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒可在非神經(jīng)組織細(xì)胞培養(yǎng)中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神經(jīng)毒性，但極少引起疫苗接種者或與它接觸的人患上脊髓灰質(zhì)炎。盡管如此，活性脊髓灰質(zhì)炎疫苗仍然是預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎及根除全球性脊髓灰質(zhì)炎病毒的典范。但是，在病毒性疫苗發(fā)展的過程中，小兒活病毒疫苗的研究與發(fā)展面臨了許多障礙，其中的障礙主要為如何發(fā)展制造出大量不同代數(shù)并且具有商業(yè)品質(zhì)的合格疫苗。盡管雞卵黃被作為生產(chǎn)麻疹疫苗的細(xì)胞原始培養(yǎng)液，但是雞卵黃中常見的鳥類白血病病毒污染曾一度困擾著研究人員。直至后來，抗白血病的雞培育成功，才從根本上解決了這一問題。

此外，原始的麻疹病毒疫苗對兒童有特別強(qiáng)的毒性，需要和麻疹抗體同時(shí)給藥，才能解決這個(gè)難題?？茖W(xué)家通過減毒處理迅速地研制出麻疹和風(fēng)疹疫苗。聯(lián)合疫苗在各方面都表現(xiàn)出很好的安全性和有效性，聯(lián)合應(yīng)用兩價(jià)和三價(jià)的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗的技術(shù)很快就問世了。三聯(lián)疫苗一直應(yīng)用到今天，成為了兒童免疫接種的主要產(chǎn)品。水痘疫苗、甲型肝炎病毒疫苗和乙型肝炎病毒疫苗的研制也取得了很大的進(jìn)步。

世界上第一個(gè)獲得許可證的抗癌癥疫苗也在這個(gè)期間產(chǎn)生。馬瑞克氏病是一種發(fā)生在雞神經(jīng)及內(nèi)臟中的淋巴瘤。伯麥斯特與其同事培育的火雞皰疹病毒顯示可對抗馬瑞克皰疹病毒，而不會引起雞生病，希爾曼實(shí)驗(yàn)室于1971年發(fā)展出馬瑞克疫苗并獲得許可證，而且在1975年發(fā)展出純化干燥的病毒疫苗，經(jīng)過長時(shí)間及復(fù)雜的研究證明它對雞能產(chǎn)生保護(hù)性效價(jià)并且十分安全，人類吃免疫過的雞也不受影響，因此疫苗獲得了美國農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的證書。

未來日子

當(dāng)代的疫苗學(xué)，尤其是病毒疫苗非常復(fù)雜，目前的研究主要集中于病毒的亞單位。除了萊姆疫苗和乙型肝炎疫苗以外，其他的重組疫苗還沒有經(jīng)過注冊。所有現(xiàn)存的和滅活的病毒及細(xì)菌性疫苗仍然需要繼續(xù)探索研究。社會的發(fā)展使得很多新的傳染病出現(xiàn)，未來渴望新的疫苗可以預(yù)防如結(jié)核病，瘧疾，丙型肝炎及艾滋病等20多種疾病。從1985年以來，新疫苗的發(fā)展一直都是結(jié)果貧瘠，但又好像帶來了希望，總體成功的不多，疫苗真正的發(fā)展需要很多理論的成熟。

科學(xué)家對細(xì)胞調(diào)控和體液影響因子機(jī)制在免疫反應(yīng)中重要性的認(rèn)識，開啟了疫苗研究的全新時(shí)代，這個(gè)時(shí)代比過去任何事物都更加值得我們憧憬。新疫苗的研制依賴于適當(dāng)?shù)目乖涂乖瓫Q定簇的鑒定。更重要的是，疫苗的研制必須依賴于機(jī)體通過什么將抗原呈遞于免疫系統(tǒng)以及如何呈遞于免疫系統(tǒng)。呈遞什么對于疫苗如艾滋病的疫苗來說，將是主要問題，發(fā)現(xiàn)和鑒定抗原和抗原決定簇將加快疫苗研制的進(jìn)程。而對于機(jī)體如何呈遞抗原的研究，隨著重組乙肝疫苗的技術(shù)突破，已經(jīng)充滿了新的和令人激動(dòng)的可能性。分子基因?qū)W將以它為中心，進(jìn)行真核細(xì)胞表達(dá)的不斷進(jìn)化。轉(zhuǎn)染樹突狀細(xì)胞抗原的內(nèi)在表達(dá)和呈遞為抗感染疫苗的發(fā)展以及持續(xù)感染和癌癥的治療創(chuàng)造了很大機(jī)會。轉(zhuǎn)基因植物對于需要價(jià)格低廉且簡單易施疫苗的發(fā)展中國家來說，提供了一個(gè)新的研究方向。合成化學(xué)的發(fā)展，使得線性成串的合成物或多個(gè)抗原和抗原決定簇的聯(lián)合在未來也許會扮演重要的角色。20世紀(jì)的知識平臺為21世紀(jì)疫苗的發(fā)展提供了很好的支持，我們對疫苗的未來應(yīng)該持有樂觀的態(tài)度。

鏈接：

疫苗歷史上的眾多“第一”

1796年，史上第一劑疫苗，本質(zhì)為牛痘疫苗，用以對抗天花

1879年，首支抗霍亂疫苗

1881年，首支抗炭疽疫苗

1882年，首支抗狂犬病疫苗

1890年，首支抗破傷風(fēng)、白喉疫苗

1896年，首支抗傷寒熱疫苗（typhoid fever）

1897年，首支抗鼠疫疫苗

1921年，首支抗結(jié)核病疫苗（卡介苗）

1926年，首支抗百日咳疫苗

1927年，首支抗結(jié)核疫苗

1932年，首支抗黃熱病疫苗

1937年，首支抗傷寒（typhus）疫苗

1945年，首支抗流行性感冒疫苗

1952年，首支抗小兒麻痹疫苗

1954年，首支抗日本腦炎疫苗

1957年，首支抗腺病毒疫苗

1962年，首支抗小兒麻痹口服疫苗

1964年，首支抗德國麻疹疫苗（Rubella）

1967年，首支抗腮腺炎疫苗（Mumps）

1970年，首支抗玫瑰疹疫苗（roséole）

1974年，首支抗水痘疫苗

1977年，首支抗肺炎疫苗（肺炎雙球菌）

1978年，首支抗腦膜炎疫苗（腦膜炎雙球菌）

1981年，首支抗乙型肝炎疫苗

1985年，首支抗B型流感嗜血桿菌疫苗

1992年，首支抗甲型肝炎疫苗

1998年，首支抗萊姆病、輪狀病毒疫苗

2006年，首支抗子宮頸癌（乳突病毒）疫苗

2009年4月23日，中國宣布成功研發(fā)出口服重組幽門螺桿菌疫苗