用知識戰(zhàn)勝癌癥

①他們?yōu)槭裁匆谆及?/p>

石棉等纖維狀礦物質(zhì)被認(rèn)為是引起某些癌癥的“殺手”。而科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，基因在其中也起著重要作用。

當(dāng)邁克爾·卡本首次造訪土耳其卡帕多西亞地區(qū)時，他被當(dāng)?shù)氐谋伙L(fēng)和雨雕鑿出來的如詩如畫的美景（如形狀各異的石洞和石塔）驚呆了。然而，他清楚地知道，在這美輪美奐的火山風(fēng)景背后，隱藏著一個驚人的秘密：就像遭到了詛咒，在當(dāng)?shù)氐囊恍┐迩f，村民們正慘遭間皮瘤—— 一種極其惡毒的癌癥的蹂躪。每當(dāng)人們在清晨醒來，總會擔(dān)心自己是否在咳嗽，因為不論男女老幼，咳嗽者都被認(rèn)為必死無疑。如果有人在街上咳嗽，周圍的人都會看著他，并相信下一個受死者就是他。

鄰村的人都盡量避開這些被稱為“癌癥村”的村莊，唯恐被傳染。而“癌癥村”的村民也為躲避災(zāi)禍而紛紛移居他鄉(xiāng)。當(dāng)然，人們不是想走就都能走的——有些人無錢搬走，有些人相信搬走也無濟(jì)于事。

間皮瘤是癌癥中最致命的一種，形成于肺內(nèi)壁。這種癌癥之所以特別可怕，主要在于它通常到晚期才被發(fā)現(xiàn)，而那時癌癥已經(jīng)擴(kuò)散，根本無法進(jìn)行手術(shù)切除，患者被確診后的生存期一般不超過12個月。間皮瘤最終導(dǎo)致“絕對可怕” 的死亡。

科學(xué)家認(rèn)為，找出卡帕多西亞地區(qū)“癌癥村”背后的“兇手”，不僅有助于揭示間皮瘤的發(fā)展方式，而且有助于找到更有效的防治措施。那么，“兇手”究竟是“誰”呢？為了調(diào)查“癌癥村”神秘死亡事件，20世紀(jì)70年代，一名土耳其醫(yī)生應(yīng)邀來到卡帕多西亞。

在那里，醫(yī)生聽到的關(guān)于患癌者死狀最多的說法是：（患者）“胸腹劇痛，倒下，雙肩下墜，然后死亡”。醫(yī)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在三個受癌癥影響最嚴(yán)重的村子里，死于間皮瘤的人數(shù)占到死者總?cè)藬?shù)的1/3～1/2。關(guān)于死因，醫(yī)生推測，當(dāng)?shù)厝吮囟ㄒ阅撤N方式大量接觸了石棉——當(dāng)?shù)仉m然沒有石棉礦，但在人們家里的墻壁涂料中發(fā)現(xiàn)了少量礦物質(zhì)。

石棉是一類天然纖維狀礦物質(zhì)的總稱，被認(rèn)為是引起肺癌等癌癥的一大“殺手”——石棉微塵一旦被吸入肺里，就會深深駐留在那里（極端持久性也正是石棉的重要價值所在），人體正常的清潔機(jī)制根本分解不了它們。隨著時間推移，它們會導(dǎo)致炎癥，最終形成癌癥。

作為一種曾經(jīng)很常見的建筑材料，石棉令20世紀(jì)50年代到80年代的西方建筑工人深受其害，這也正是一些發(fā)達(dá)國家從20世紀(jì)70年代起開始限制甚至禁止生產(chǎn)石棉的主要原因。但盡管這樣，由于間皮瘤的潛伏期可長達(dá)幾十年，發(fā)達(dá)國家的間皮瘤發(fā)病數(shù)量直到目前仍在攀升，例如英國的間皮瘤發(fā)病率最高峰預(yù)計將出現(xiàn)在2016年。對那些目前仍在使用石棉的人來說，相似的命運正等待著他們。

不過，讓醫(yī)生感到奇怪的是，卡帕多西亞地區(qū)并不產(chǎn)石棉，“癌癥村”的村民接觸石棉的機(jī)會也并不比周圍村子的村民多， “癌癥村”癌癥多發(fā)應(yīng)該另有原因。那是什么原因呢？

過去40年來，科學(xué)家一直試圖破解“癌癥村”癌癥多發(fā)的奧秘。

當(dāng)?shù)匾环N被叫做“毛沸石”的礦物質(zhì)逐漸進(jìn)入科學(xué)家的視野。毛沸石是一種較為罕見的天然纖維狀硅酸鹽礦物質(zhì)，屬于沸石類，通常以毛狀易碎纖維存在于因氣候變化或地下水作用而風(fēng)化的火山灰?guī)r石空隙中，故得名毛沸石。毛沸石的許多性質(zhì)與石棉相似。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，毛沸石在卡帕多西亞的一些地方到處可見，因易采掘、易雕刻，村民們通常用它建造房屋，而三個典型的“癌癥村”恰好都靠近毛沸石巖，那些被間皮瘤“情有獨鐘”的家庭（家庭成員一個接一個地死于這種癌癥）大多也居住在用毛沸石建造的被當(dāng)?shù)厝朔Q為“鬼屋”的房屋里。

科學(xué)家開始意識到，殺死和正在殺死村民的“兇犯”也許就是毛沸石。事實上，自然界中存在一些特性與石棉類似，致癌性也與石棉相同的礦物質(zhì)。僅在“石棉”這個商品名中就包含了硅酸鈉、硅酸鎂和硅酸鈣等6種硅酸鹽礦物質(zhì)，而自然界還有近400種其他硅酸鹽礦物質(zhì)，它們都能形成持久的微塵，人一旦吸入就很危險。

當(dāng)卡本來到這里時，聽到的就是這個故事。作為夏威夷大學(xué)癌癥中心的病理學(xué)家，卡本來卡帕多西亞的目的是弄清這里的癌癥的起源。但他對上述說法感到疑惑：如果說居住在“鬼屋”里的人因為接觸毛沸石而容易致癌，那么，當(dāng)“鬼屋”被拆后，未及時清除的灰塵四處飄散，應(yīng)該讓每個村民面臨同樣的患癌風(fēng)險。但事實是，“鬼屋”居住者死于間皮瘤的比例高于其他家庭。這該如何解釋呢？于是，卡本開始調(diào)查“癌癥村”村民生活的方方面面，包括吃什么、喝什么、從事什么工作、醫(yī)療病史和家庭歷史，等等。

卡本最初推測，除毛沸石之外，一種叫做“SV40”的病毒（這種病毒據(jù)信能觸發(fā)由石棉引起的癌癥）可能也是導(dǎo)致“癌癥村”村民罹患間皮瘤的“兇嫌”。然而，對患者進(jìn)行的活檢并未發(fā)現(xiàn)這種病毒?？ū巨D(zhuǎn)而想到，“癌癥村”存在那么多的“癌癥之家”， 間皮瘤會不會存在基因上的原因呢？于是，他帶領(lǐng)他的研究團(tuán)隊對村民們的家族基因展開了調(diào)查。

隨著證據(jù)的累積，卡本及其團(tuán)隊使用來自六代家庭的基因數(shù)據(jù)發(fā)表了一篇論文稱，“癌癥村”的死亡模式暗示，某個單一的基因增加了一些人罹患間皮瘤的風(fēng)險，而多代人共同居住在一所房子里，使得這些人家容易成為“癌癥之家”。

對這個說法，“癌癥村”的村民們很不高興，因為它給他們打上了烙印。其他科學(xué)家則譴責(zé)卡本團(tuán)隊在尚未辨識出這個基因前就過于匆忙地發(fā)布了研究結(jié)果。

2011年，卡本團(tuán)隊的另一研究成果公之于眾：對美國的兩個間皮瘤及其他癌癥發(fā)病率高、卻沒有明顯接觸石棉的家庭的調(diào)查表明，這兩個美國家庭的成員都在BPA1基因上有一個變異。BPA1基因的正常功能是充當(dāng)細(xì)胞分裂的剎車，BPA1基因的變異可導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，從而引起腫瘤。

這是關(guān)于基因與間皮瘤兩者之間關(guān)系的首個證據(jù)。這或許解釋了為什么一些人在接觸很少量石棉后就患癌，而另一些人接觸了大量石棉也安然無恙?？茖W(xué)家還推測，影響人們罹患間皮瘤風(fēng)險的基因可能有許多個。

卡帕多西亞的癌癥之災(zāi)對毛沸石亮起了紅燈，而毛沸石在全球各地的山區(qū)都有分布。動物研究也暗示，毛沸石的致癌作用比石棉更厲害。然而，毛沸石的致癌風(fēng)險直到最近才進(jìn)入科學(xué)家的視野，科學(xué)家目前還不清楚哪些人群面臨的風(fēng)險最大。此外，自然界中的其他近400種硅酸鹽礦物質(zhì)的風(fēng)險又如何呢？科學(xué)家目前還一無所知。他們知道的是，很多問題要等許多年后才會顯現(xiàn)出來。

一個好消息是，最新研究發(fā)現(xiàn)，通過檢測血液中的一種由較小腫瘤釋放的化合物，有可能早期發(fā)現(xiàn)腫瘤。

還有一種方法，它或許能讓醫(yī)生僅憑肉眼就能辨識出存在BPA1基因變異的人?？茖W(xué)家在2012年發(fā)現(xiàn)，2/3的擁有BPA1基因變異的人的皮膚上會出現(xiàn)多個像疣子的良性腫瘤。

隨著研究工作的進(jìn)展，“癌癥村”的居民們也得到了更多的幫助，他們正逐漸搬離危險區(qū)域，以避免未來幾代人落入間皮瘤的魔掌。

②他們?yōu)槭裁床换及?/p>

科學(xué)家驚奇地發(fā)現(xiàn)，擁有某種基因變異的人可能對癌癥具有免疫能力。

1988年，阿蘭·羅森布納姆抵達(dá)厄瓜多爾的基多，他此行的目的是治療一些患者。在過去10年中，這位內(nèi)分泌學(xué)家在他位于美國佛羅里達(dá)大學(xué)的診所里治療了多名患有生長激素缺乏癥（一種常見的侏儒癥）的厄瓜多爾兒童?，F(xiàn)在，他又首次飛到南美洲，準(zhǔn)備給予6名患者兩年一次的生長激素注射（他這樣做是為了省去這些患者前往美國治療所需的費用）。

羅森布納姆到達(dá)后，患者紛紛前來求診。在他接診的100名患兒中，多數(shù)都存在生長障礙問題。其中，一對來自厄瓜多爾南部的洛加省、年齡分別為6歲和8歲的小姐妹給他的印象尤其深刻：她們的身高都不到90厘米，只相當(dāng)于正常的1歲幼兒身高。

兩姊妹都有突出的前額、下陷的鼻梁和尖細(xì)的聲音。但與羅森布納姆診治的其他患者不同，醫(yī)學(xué)檢查顯示她們并不缺乏生長激素，她們患的是一種罕見的侏儒癥——萊倫氏綜合征，這種疾病因患者的一種基因變異阻止身體“應(yīng)答”生長激素，最終導(dǎo)致生長停止。全球僅有大約100個萊倫氏綜合征病例。羅森布納姆當(dāng)時并沒有對兩姊妹予以更多的關(guān)注，畢竟萊倫氏綜合征只是一種偶發(fā)的罕見的基因疾病，在臨床兒科內(nèi)分泌學(xué)中，只是一小部分內(nèi)容而已。

然而，不久之后，當(dāng)?shù)氐膬?nèi)分泌學(xué)家杰米·阿奎拉又診斷出另外7個萊倫氏綜合征病例，而且和那兩姐妹一樣，患者都來自該國南部的洛加省。僅一個地區(qū)就發(fā)現(xiàn)至少9個相同的病例，對研究者來說，其含義不言而喻：該地區(qū)一定還有更多的相同的病例。

現(xiàn)在，20多年過去了，羅森布納姆和阿奎拉在厄瓜多爾發(fā)現(xiàn)了更多的萊倫氏綜合征病例。更重要的是，他們對這種疾病的研究，引出了現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)中最卓越的發(fā)現(xiàn)之一：一個對癌癥幾乎免疫的侏儒人群。

對內(nèi)科醫(yī)生而言，如果一個人的身材過于短小，那么他（她）很可能患有生長激素缺乏癥。生長激素是由大腦垂體腺分泌的、對大多數(shù)兒童和青少年迅速躥高負(fù)責(zé)的分子。然而，在20世紀(jì)50年代晚期，以色列內(nèi)分泌學(xué)家茲維·萊倫發(fā)現(xiàn)了上述法則的一個重要例外。

1957年，萊倫在他創(chuàng)建的第一家以色列兒科內(nèi)分泌診所，收治了發(fā)育嚴(yán)重受阻的兩名男孩和一名女孩。這是三兄妹，他們的基本體征一樣：肥胖，頭發(fā)稀疏，額頭凸出，鼻梁塌陷。他們來自一個剛剛從也門來到以色列的猶太家庭。他們的祖父母是表兄妹，這意味著他們的后代會遺傳他們的單個缺陷基因。

萊倫最初認(rèn)為，這三兄妹都患有嚴(yán)重的生長激素缺乏癥。但直到1963年，他才有機(jī)會利用一種新研發(fā)的血液激素測試方法來評估自己的假設(shè)。結(jié)果令他瞠目結(jié)舌：這三兄妹的生長激素水平并非底下，而是異常高。

萊倫被這個與他的預(yù)想完全相反的結(jié)果驚呆了。于是，他著手在整個地區(qū)進(jìn)行搜尋。到20世紀(jì)60年代中期，他一共發(fā)現(xiàn)了超過20個病例。他想，要么是這些患者的生長激素有缺陷，要么是負(fù)責(zé)“應(yīng)答”這些生長激素的細(xì)胞出了錯。

又過了20年，萊倫終于找到了答案。1984年，他發(fā)表論文指出，人體內(nèi)的每個細(xì)胞表面都有相當(dāng)于一把微型鎖的受體；每種激素都像漂浮于血流中的一把微型鑰匙；當(dāng)“鑰匙”發(fā)現(xiàn)相匹配的“鎖”之后，激素就會與受體接合，觸發(fā)細(xì)胞干點事情，例如生長或分裂。萊倫氏綜合征患者的短小身材源自于他們無法“應(yīng)答”生長激素，而不管有多少生長激素漂浮在附近。

破解這個奧秘的一個線索，來自于華盛頓大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家威廉·道哈代，此人在1956年發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)在稱作“類胰島素生長因子-1”（簡稱“IGF-1”）的激素。道哈代發(fā)現(xiàn)，當(dāng)生長激素與一個受體結(jié)合時，會導(dǎo)致IGF-1分泌產(chǎn)生并引發(fā)一系列反應(yīng)。因此，事實上是IGF-1而不是生長激素在刺激細(xì)胞生長、分裂并形成新的細(xì)胞。一旦受體受損，就不會分泌IGF-1，也就不會有生長。萊倫和道哈代一起測試患者，發(fā)現(xiàn)他們雖然有高水平的生長激素，他們的細(xì)胞卻不產(chǎn)生IGF-1。

當(dāng)萊倫繼續(xù)研究他的萊倫氏綜合征病例時，阿奎拉也在厄瓜多爾南部繼續(xù)尋找更多的萊倫氏綜合征患者。到1994年，他一共找到了65名患者。他把患者的DNA樣本送到斯坦福大學(xué)的基因?qū)W家烏塔·弗朗克那里，后者在患者的生長激素受體基因上發(fā)現(xiàn)了一個共同的變異。這就是說，所有的萊倫氏綜合征患者很可能都是一名單一個體的后代，這被稱為“奠基者效應(yīng)”。在遙遠(yuǎn)過去的某個時點，一個人把這種基因缺陷帶到了某個地區(qū)，并把它傳給了自己的后代，而后代又把它傳給了更后代，一代代地一直傳下去。生長激素受體基因變異的“奠基人”被認(rèn)為是15世紀(jì)的一群西班牙猶太人，他們在國內(nèi)壓力下逃離，其中一部分人到了摩洛哥，一部分人到了地中海國家，還有一部分人到了南美洲。后者定居在安第斯山脈，在金礦和農(nóng)場工作，形成了今天厄瓜多爾南部人口的一部分。

阿奎拉不斷尋訪萊倫氏綜合征患者，研究他們的歷史，閱讀他們的記錄。他又有了驚人發(fā)現(xiàn)：在萊倫氏綜合征患者中，無人患癌癥。而其他一些科學(xué)家對酵母、老鼠和線蟲的相關(guān)研究也證明，因基因變異而導(dǎo)致的萊倫氏綜合征患者不會患癌癥，而且他們患與衰老相關(guān)疾病的概率也低于常人。

造成萊倫氏綜合征患者矮小身段的基因變異，能讓患者不患癌癥等疾病——科學(xué)家正準(zhǔn)備利用這一發(fā)現(xiàn)來研發(fā)抗癌和抗衰老藥物，藥物原理就是阻斷生長激素受體。