法官眼中的臨床試驗(yàn)制度

由于國際醫(yī)藥巨頭拜耳醫(yī)藥公司被判向一位中國受試者賠償5萬歐元，有關(guān)新藥臨床試驗(yàn)的問題再次進(jìn)入公眾視野。在一般語境中，它被直白地稱為藥品人體試驗(yàn)。

隨著近年來一系列相關(guān)案件浮出水面，對于中國藥品人體試驗(yàn)的討論正越來越切實(shí)。

雖然目前對于受試者在整個藥品人體試驗(yàn)機(jī)制中的地位還缺乏全面評估，但其弱勢角色顯而易見。

例如在2013年春季宣判的上述案件中，即使中國的司法機(jī)關(guān)也無法看到受試者的保險合同——它本來應(yīng)是保護(hù)受試者權(quán)益的“尚方寶劍”。

“具體的保險合同我們看不到，受試者也看不到，監(jiān)管單位國家食品藥品監(jiān)督管理局也找不到?！北本┦谐枀^(qū)人民法院民一庭庭長陳曉東告訴《瞭望東方周刊》，甚至連按照法律規(guī)定審核試驗(yàn)的倫理委員會也無法找到合同文本。他正是這起案件的審判長。

面對衛(wèi)生藥品行業(yè)已經(jīng)施行數(shù)年的臨床試驗(yàn)制度，這位法官從法律視角進(jìn)行觀察，得出的結(jié)論令人擔(dān)憂。

知情同意書的作用

目前在中國，一種新藥從研發(fā)到上市出售，大約需要6年到10年。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室研究，新藥研究單位會向藥監(jiān)部門申請臨床研究。由于近年來國家鼓勵創(chuàng)新藥，藥監(jiān)部門會在申請?zhí)岢龊髱讉€月內(nèi)就拿出意見。

臨床研究被批準(zhǔn)后，有三個機(jī)構(gòu)成為重要角色。

其一是有試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)或其他研究機(jī)構(gòu)，新藥研究單位會委托它們進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)。目前我國有資質(zhì)進(jìn)行藥品臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)約有二三百家，一般是醫(yī)院、科研院所等。

第二是中介機(jī)構(gòu)，為試驗(yàn)單位招募受試者并從中獲利。

第三就是臨床倫理委員會。研究單位必須向它提出詳細(xì)的藥物臨床試驗(yàn)方案，經(jīng)其批準(zhǔn)后才能開始試驗(yàn)。

經(jīng)過一系列試驗(yàn)后，研究單位獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，方可申請新藥生產(chǎn)和上市。

“一般來講，所有新藥在上市之前都要經(jīng)過臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)共分為四期，一期試驗(yàn)的目標(biāo)人群是健康人，二期三期為適應(yīng)癥患者，四期是藥物批準(zhǔn)上市之后更大面積的臨床觀察?！比珖t(yī)藥技術(shù)市場協(xié)會常務(wù)副會長、秘書長陸明海告訴本刊。

根據(jù)每種新藥分類的不同，其臨床試驗(yàn)的規(guī)模和流程也不完全一樣，“比如化學(xué)藥分為六類，而中藥分為九類?！标懨骱Ｕf，創(chuàng)新藥和二類藥基本上都需要做一期臨床試驗(yàn)，而中藥大部分不需要做一期臨床試驗(yàn)。

在具體臨床試驗(yàn)操作中，一般一期試驗(yàn)的受試者不能低于20例到30例。

在這個階段主要考察藥品的安全性，摸索劑量、療效、藥物代謝情況，如藥物進(jìn)入人體后，聚集于哪個器官，對哪個器官有傷害，等等，目標(biāo)人群為健康群體。

二期臨床試驗(yàn)一般最低要求100對：包括試驗(yàn)組和對照組，主要觀察藥品的不良反應(yīng)和有效性。三期臨床試驗(yàn)一般不低于300例，以進(jìn)一步確認(rèn)藥物的療效。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)在整個過程中起到了橋梁作用，它們會在等待倫理委員會審批的同時即開始準(zhǔn)備招募受試者。

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文研究院副院長、北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會主任叢亞麗告訴本刊，臨床試驗(yàn)既包括藥物臨床試驗(yàn)，也有不同治療方法的比較等。

所有受試者在試驗(yàn)前均須簽署《知情同意書》，其具體內(nèi)容由研究者擬定，條款各不相同。但知情同意的基本要素一般都是一樣的，包括研究目的，先期的風(fēng)險和收益，對風(fēng)險的控制措施，有問題與誰聯(lián)系，可以自由退出等內(nèi)容。

本刊記者從受試者手中看到的一些《知情同意書》，對于風(fēng)險和不適的描述中，確實(shí)存在一些類似乳酸性酸中毒、尿隱血陽性等專業(yè)詞匯，而在描述這些風(fēng)險和不適時，常見的是諸如“極少”、“多為輕中度，短期內(nèi)可自行恢復(fù)”等語句。

在藥物臨床試驗(yàn)中，《知情同意書》需要向受試者講明要做的試驗(yàn)處于第幾期，“如果是第一期的人體藥物試驗(yàn)，則會提示在動物試驗(yàn)時情況如何。也就是說，一定要在知情同意書中明確表述相關(guān)內(nèi)容，包括藥物的風(fēng)險以及收益?！眳瞾嘂愓f，《知情同意書》須經(jīng)倫理委員會審批并留存，成為受試者與試驗(yàn)單位存在試驗(yàn)與受試關(guān)系的紐帶。

倫理委員會的角色

按照制度安排，倫理委員會扮演了受試者安全盾的角色。

倫理委員會的成員應(yīng)由醫(yī)院的專家和領(lǐng)導(dǎo)組成，一般由醫(yī)院等單位組建，提供相應(yīng)服務(wù)，有些會有報酬，也有一些沒有報酬，“職責(zé)主要是保護(hù)受試者，同時也為研究者提供倫理服務(wù)?！眳瞾嘂愓f。

倫理委員會成員必須與所申請批準(zhǔn)的試驗(yàn)項(xiàng)目無關(guān)。其職責(zé)主要是審核臨床試驗(yàn)方案是否合理可行，是否有違倫理道德準(zhǔn)則，臨床組織工作是否嚴(yán)密，知情同意書是否完善，審核參試人員的資格是否符合標(biāo)準(zhǔn)。

倫理委員會對試驗(yàn)組織者的審批，對于組織者能否啟動試驗(yàn)是一個決定性的條件。

不過，目前對于倫理委員會的操作實(shí)踐，叢亞麗也坦言，有的機(jī)構(gòu)在運(yùn)作機(jī)制上尚不完善，“有些單位甚至還不清楚倫理委員會這個機(jī)構(gòu)的本質(zhì)是做什么的?！?/p>

在陳曉東看來，現(xiàn)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中針對倫理委員會的規(guī)定還不太嚴(yán)謹(jǐn)。比如該規(guī)范第九條規(guī)定：為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，須成立獨(dú)立的倫理委員會，并向國家食品藥品監(jiān)督管理局備案?！绊毘闪ⅹ?dú)立的倫理委員會”的措辭中，并未明確倫理委員會具體由誰來成立。

與之對應(yīng)的則是該項(xiàng)規(guī)定中倫理委員會過大的權(quán)力，包括：研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時間參加臨床試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求，等等，乃至受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時，所應(yīng)給予的治療或保險措施。

針對倫理委員會審查經(jīng)常流于形式——部分倫理委員會成員同時擔(dān)任醫(yī)院行政領(lǐng)導(dǎo)，業(yè)界和學(xué)界一直有批評聲音。

“擔(dān)負(fù)這么大的權(quán)力，他們要不要承擔(dān)責(zé)任？在整個規(guī)定里面沒有一條涉及他們要承擔(dān)什么責(zé)任，也可以說什么責(zé)任都沒有，無論是民事的還是行政的?！弊鳛閷I(yè)法律從業(yè)者，陳曉東解釋說，根據(jù)民法通則相關(guān)規(guī)定，必須有一定的組織機(jī)構(gòu)，并有一定的財產(chǎn)，才能承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。

而目前我國的倫理委員會只是一個由至少5人組成的機(jī)構(gòu)，甚至誰來設(shè)立都不明確，所以在法律上也就缺乏承擔(dān)責(zé)任的依據(jù)。

倫理委員會對研究者招募受試者的途徑也有一些要求。叢亞麗介紹說，比如招募廣告是不能以補(bǔ)償款項(xiàng)作為誘餌的。

但現(xiàn)實(shí)中的招募廣告，很多是從網(wǎng)絡(luò)上通過QQ群等發(fā)布，往往就在試驗(yàn)內(nèi)容后面明確標(biāo)注費(fèi)用額度。

非藥物的臨床研究，多是醫(yī)生自己或通過其他醫(yī)生對正在問診的病人進(jìn)行招募?！霸趥惱韺彶橹?，一般會關(guān)注招募者的身份，比如是醫(yī)生，還是特定的護(hù)士等?！眳瞾嘂愓f，如果主治大夫招募其病人，則可能會對病人造成影響和壓力。

醫(yī)生或其他試驗(yàn)研究者對受試者的入組排除成為關(guān)鍵。叢亞麗舉例說，有新藥在先期動物試驗(yàn)中曾出現(xiàn)猴子死亡的情況，但并沒有告知受試者，“如果急著盡快完成試驗(yàn)好做新藥上市，風(fēng)險就會很大。”

她承認(rèn)，“現(xiàn)在各方面都需要完善，包括研究者、受試者，都有待提高對臨床試驗(yàn)的認(rèn)識?！彼忉屨f，研究者需要知道，對受試者的保護(hù)不是為難研究者，而是使研究順利進(jìn)行的保證。因此，要對研究者進(jìn)行更系統(tǒng)的培訓(xùn)，國家和有關(guān)機(jī)構(gòu)需要拿出人力和物力去做這方面的培訓(xùn)。

缺失的保險合同

在現(xiàn)實(shí)的司法實(shí)踐中，本應(yīng)該作為受試者權(quán)益保護(hù)的“尚方寶劍”——保險卻往往被忽略。“相關(guān)規(guī)定已經(jīng)明確了申辦者應(yīng)該給受試者上保險，但從現(xiàn)實(shí)情況看，新藥臨床試驗(yàn)中給受試者上保險的情況并不理想?！标悤詵|說，不僅有些大的保險公司不愿意承接這種保單，即使申辦單位給受試者按照規(guī)定上了保險，保險的具體情況也不透明。

陳曉東剛剛審理的這起案件就是此類典型例子。

一位張姓女士在北京人民醫(yī)院準(zhǔn)備進(jìn)行左膝人工關(guān)節(jié)置換。術(shù)前醫(yī)生向她介紹，醫(yī)院正在進(jìn)行拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)的一種預(yù)防術(shù)后血栓的新藥臨床試驗(yàn)。她在閱讀了《患者須知》后，簽署了《知情同意書》，表示愿意參加臨床試驗(yàn)。

但服藥后，這位女士出現(xiàn)胸悶憋氣、心慌氣短、咳嗽、出虛汗、脈搏不清等癥狀。雖然人民醫(yī)院將此認(rèn)定為嚴(yán)重不良事件，但拜耳醫(yī)藥公司只支付患者醫(yī)保報銷以外自行負(fù)擔(dān)的部分醫(yī)藥費(fèi)3200多元。訴訟因此而生。

陳曉東介紹說，在《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中，明確申辦者應(yīng)對參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險；在倫理委員會審核試驗(yàn)方案的內(nèi)容中，則明確“受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時，給予的治療和/或保險措施”。

而當(dāng)朝陽區(qū)人民法院因?qū)徖戆荻t(yī)藥公司案件，到國家食品藥品監(jiān)督管理局查詢保險備案時，發(fā)現(xiàn)并沒有留存保險合同，“他們認(rèn)為保險措施并不屬于試驗(yàn)方案內(nèi)容，所以也無須在他們那邊備案?！?/p>

同樣在審查該項(xiàng)試驗(yàn)的倫理委員會那里，也沒有找到這個備案。保險合同之外的其他文件，包括倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等均作了備案留存。

司法的現(xiàn)實(shí)困境

新藥受試者訴諸法律維護(hù)權(quán)益一般有兩種形式，第一種是合同糾紛，另一種是損害侵權(quán)。拜耳醫(yī)藥公司案就是通過原被告之間新藥試驗(yàn)合同以及“患者須知”來打的官司。

據(jù)陳曉東介紹，該案是按照合同糾紛進(jìn)行審理的，認(rèn)定成立合同關(guān)系。

按照“患者須知”中的內(nèi)容，一旦發(fā)生損害，保險公司要賠償患者。現(xiàn)實(shí)中就出現(xiàn)了“患者須知”提到的損害，但是保險公司并未給予賠償。

按照《合同法》的相關(guān)規(guī)定，拜耳醫(yī)藥公司應(yīng)該承擔(dān)向患者賠償責(zé)任?！熬唧w數(shù)額在保險合同里應(yīng)該有相應(yīng)約定，但是拜耳醫(yī)藥公司拒不提交合同，法院就沒法進(jìn)行判斷，所以只能根據(jù)現(xiàn)實(shí)情況酌定數(shù)額進(jìn)行賠償?！彼f。

陳曉東解釋說，因涉及三方面主體，臨床試驗(yàn)中的法律關(guān)系非常復(fù)雜。一個是試驗(yàn)申辦者，一般是制藥公司；第二個主體是具體負(fù)責(zé)試驗(yàn)的醫(yī)院或者研究機(jī)構(gòu)，第三個是受試者。“這比一般的醫(yī)患關(guān)系復(fù)雜多了，所以如果受試者想從中保護(hù)自己的權(quán)益就非常困難?！?/p>

陳曉東說，如果發(fā)起侵權(quán)訴訟，就需要進(jìn)行鑒定，看試驗(yàn)主體一方有沒有過錯。如果存在過錯，還要看它與損害后果是否存在因果關(guān)系。而這些往往難以確定。此外從合同方面，則要看當(dāng)事人之間的招募合同約定內(nèi)容。

“無論從哪個方面而言，受試者在證據(jù)方面都很難獲得有利地位?！标悤詵|解釋說，司法中有個“證據(jù)距離”，對當(dāng)事人來說，證據(jù)距離顯然離試驗(yàn)機(jī)構(gòu)更近，他們手里往往有更充分的材料，另外在信息知識等方面，雙方相比也是不對等的。

對于目前一期受試者中出現(xiàn)的大量職業(yè)受試者，陳曉東認(rèn)為，他們的一套應(yīng)對“招數(shù)”顯然會對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響，依據(jù)這樣的數(shù)據(jù)去判斷一個新藥能否上市，“顯然也是有些糟糕的。”

他建議相關(guān)部門盡快采取措施，規(guī)范受試者的行為，“現(xiàn)在職業(yè)受試者已經(jīng)形成這樣的規(guī)模，甚至地下操作的模式開始固定化，這有損公眾利益。相關(guān)部門應(yīng)該盡快針對一期受試者的資格進(jìn)行規(guī)范，從制度方面確保試驗(yàn)的嚴(yán)肅性和科學(xué)性。”

陳曉東還表示，藥物臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范也應(yīng)適時修改，“明確保險措施屬于臨床藥物試驗(yàn)方案的內(nèi)容之一，并在相應(yīng)的部門和機(jī)構(gòu)留存。”

針對受試者訴拜耳醫(yī)藥公司中出現(xiàn)的問題，朝陽區(qū)人民法院已決定分別向北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)送司法建議。