破解白血病的“上海方案”

白血病，即民間常說的“血癌”，并非是某“一種”疾病，而是指“一類”造血干細(xì)胞異常的克隆性惡性疾病。打個比方說，“白血病”就像一個大櫥柜，有許多個上了鎖的抽屜，每一個抽屜都代表一種類型的白血病。

迄今為止，能打開這些“抽屜”的鑰匙少之又少，而中國工程院院士、上海血液學(xué)研究所所長陳賽娟教授，是掌握了其中一把“金鑰匙”的人。

2012年7月，陳賽娟在IUBMB Life雜志上撰文指出，“協(xié)同靶向治療”是應(yīng)對急性早幼粒細(xì)胞白血病的有效手段之一。

《瞭望東方周刊》專訪陳賽娟時，記者提出能否對白血病分類的知識進(jìn)行一些普及，陳賽娟院士起初有點(diǎn)“不知從何說起”的猶豫—對于非專業(yè)人士而言，在日常生活中只知道白血病極其兇險，而實(shí)際上它是一個非常復(fù)雜、尚需不斷探索的領(lǐng)域。

陳賽娟說，白血病的類型較為龐雜，一般人對此并不了解，她曾經(jīng)接到來電或來信—你說的白血病可以治愈，怎么我的白血病不能治愈？

“以前的科普主要介紹白血病的共性，現(xiàn)在看來不夠。因?yàn)榇蠹以絹碓疥P(guān)心健康問題，要讓非醫(yī)學(xué)專業(yè)的人也能明白白血病，必須要做白血病分類的科普。”她說。

龐大的白血病家族

白血病家族龐大，類型眾多。對于醫(yī)生來說，首先需要搞清楚的是病人罹患的白血病屬于哪一類型，因?yàn)椴煌蔫€匙開不同的鎖。

陳賽娟介紹說，白血病大致可分為急性和慢性。慢性白血病，一般包括慢性粒細(xì)胞性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病兩種。

急性的類型則復(fù)雜得多，大致分成兩大類：急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病。但急性淋巴細(xì)胞白血病再要分成三種亞型，根據(jù)形態(tài)有L1型、L2型和L3型。急性髓細(xì)胞白血病主要的亞型則有從M0型到M7型的8種。

這還不夠全面，因?yàn)榫兔恳环N亞型而言，其分子水平還有不均一性，因而還有更細(xì)的分類。

從M0型到M7型，是根據(jù)髓細(xì)胞的分化程度及其不同系列命名的。“比如說M0型，它的髓細(xì)胞幾乎是不分化的，比較原始型的，叫M0型，M1型是稍微有一點(diǎn)分化的。”

M3型又稱為急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL），其髓細(xì)胞分化阻斷在早幼粒細(xì)胞階段，大多數(shù)APL患者有一種特異的染色體異常，即15號與17號染色體交互易位。陳賽娟曾在國際上首先發(fā)現(xiàn)了APL的變異型染色體易位—11號和17號染色體交互易位。她和同事一起，獨(dú)立克隆出這兩種染色體易位受累的PML- RARα和PLZFRARα基因（注：受累基因就是與某種或某類疾病或遺傳病相關(guān)的基因），為闡明APL的發(fā)病原理和治療機(jī)理作出了貢獻(xiàn)。

白血病的分類除了與髓細(xì)胞的分化階段有關(guān)外，還與細(xì)胞分化的系列有關(guān)，如單核細(xì)胞白血病為M5型，紅白血病為M6。

兒童比成人治愈率高

說到急性淋巴細(xì)胞白血病，陳賽娟介紹說，兒童的白血病是以急性淋巴細(xì)胞白血病為主的，成人則以髓細(xì)胞白血病為主要類型。

兒童所患的急性淋巴細(xì)胞白血病，目前治愈率可以達(dá)到80%以上，假如兒童患有急性髓細(xì)胞白血病，治療效果就明顯較差。

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病首先使用化療，“效果很好?！比绻熜Р焕硐?，就要考慮造血干細(xì)胞移植，“這樣有可能獲得生存機(jī)會。”

造血干細(xì)胞移植后機(jī)體會產(chǎn)生組織排異，用陳賽娟的話說，是“患者在接受了異體造血干細(xì)胞后，體內(nèi)有免疫排斥反應(yīng)，而且主要是移植物中的細(xì)胞對宿主細(xì)胞或組織的排斥”，所以常需要長期服用免疫抑制劑。

然而這又可能使得機(jī)體抵抗力下降，從而造成致命的感染或發(fā)生腫瘤。“有不少的病人雖然造血干細(xì)胞移植成功了，但最后因感染而致命。”陳賽娟說。

“上海方案”

無論兒童還是成人，假如患有急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL），目前已經(jīng)有非常好的治療效果?！翱梢圆挥迷煅杉?xì)胞移植，5年的無病生存期可達(dá)到90%以上。而且治愈后，生活質(zhì)量比造血干細(xì)胞移植好得多?！?/p>

陳賽娟說，患了APL的病人，首選“協(xié)同靶向治療”?！斑@種方法使患者生活質(zhì)量非常好，無需服用免疫抑制劑，能夠像健康人一樣生活和工作?！?/p>

協(xié)同靶向治療的方法用全反式維甲酸和三氧化二砷，前者是維生素A的衍生物，沒有化療的副作用，后者就是人們常說的“砒霜”。

上世紀(jì)70年代以前，APL的治療方法主要是用化療，這種病死亡率較高，5年的無病生存期，國外報道在30%左右，國內(nèi)由于缺乏有效的支持療法，只能達(dá)到10%左右。

單純用化療問題不小。陳賽娟介紹說，這種白血病的細(xì)胞里有一些促凝物質(zhì)，往往一經(jīng)化療，細(xì)胞溶解就會釋放促凝物質(zhì)，可能引起彌漫性血管內(nèi)凝血，繼而發(fā)生出血。一旦出血發(fā)生在顱腦，就會危及生命。

上世紀(jì)80年代開始，陳賽娟所在的上海血液學(xué)研究所開始用全反式維甲酸。“單單用這個藥，它的完全緩解率就可以達(dá)到80%到85%?！彼^緩解率，就是患者用藥后骨髓中原始細(xì)胞下降低于5%，疾病緩解。

應(yīng)用全反式維甲酸治療APL，完全緩解率顯著增高，而且沒有化療的副作用。但是也有一個問題，復(fù)發(fā)率較高，常在一兩年內(nèi)復(fù)發(fā)。陳賽娟說，為了解決復(fù)發(fā)問題，一般同時應(yīng)用化療。

全國多中心臨床研究表明，全反式維甲酸加上化療，不僅增加了治愈率，也降低了復(fù)發(fā)率，但仍有40%- 50%的病人會復(fù)發(fā)。因此在90年代，他們與哈爾濱醫(yī)科大學(xué)合作，發(fā)現(xiàn)對維甲酸和/或化療耐藥的APL復(fù)發(fā)的病人應(yīng)用三氧化二砷的話，完全緩解率可達(dá)90%以上。

陳賽娟說，全反式維甲酸和砷劑使致癌靶蛋白PML- RARa發(fā)生降解，并發(fā)揮協(xié)同作用，是聯(lián)合靶向治療產(chǎn)生效果的基礎(chǔ)，這使APL成為第一個可被治愈的急性髓細(xì)胞白血病亞型?！巴ㄟ^對85例APL初發(fā)病人聯(lián)合用藥隨訪7年的研究，表明5年無病生存率達(dá)到90%以上?！?/p>

陳賽娟解釋說，“治愈”的標(biāo)準(zhǔn)是指5年無病生存率，即停止治療后5年以上不復(fù)發(fā)。

陳賽娟團(tuán)隊(duì)的工作在國際上產(chǎn)生了很大影響，美國血液界稱之為“上海方案”。

血液界最前沿的雜志《血液》（Blood）高度贊揚(yáng)該團(tuán)隊(duì)，主編來信稱：“這種對大多數(shù)病人而言原為快速致死的疾病變?yōu)榭芍斡@幾乎完全歸功于你們小組的工作?！?/p>

陳賽娟領(lǐng)銜的上海血液學(xué)研究所首創(chuàng)的“上海方案”，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于世界多個血液/腫瘤學(xué)中心，奠定了該所的國際領(lǐng)先地位。這對于最終攻克白血病乃至實(shí)體瘤具有重要的指導(dǎo)意義。

但問題是，這個治療方案當(dāng)中，化療不僅對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用，也會“誤傷”正常細(xì)胞。以后，是否可以去除化療呢？

陳賽娟介紹說，最近《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）發(fā)表了一篇文章，是一個隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在危險度較低的病人當(dāng)中，不用化療可以獲得同樣的效果。文章發(fā)表時，該雜志同時發(fā)表了特別邀請她和陳竺教授寫的社論，專門對這篇文章進(jìn)行了評論。

這把“金鑰匙”能否打開其他鎖

陳賽娟目前考慮的，是如何把APL的協(xié)同靶向治療思路拓展到其他類型的白血病，換句話說，用目前制造這把金鑰匙的原理，打造出更多的鑰匙，以便打開更多類型的白血病抽屜。

“針對另外一種白血病，即M2型中的M2b，我們正研究用各種治療的方法來聯(lián)合靶向治療?！标愘惥暾f。

另外，對于慢性粒細(xì)胞性白血病，他們也正在尋找可能治愈的治療方法。

目前慢性粒細(xì)胞性白血病的治療方法主要是用“格列衛(wèi)”，“單單用這個藥，5年的無病生存率要接近90%。”不過，陳賽娟說，“該藥不能治愈疾病，需要長期使用，且費(fèi)用相當(dāng)高，一般每年要三四十萬元人民幣，長期使用還會產(chǎn)生耐藥性。”

她告訴本刊記者，臨床前實(shí)驗(yàn)研究以及初步的臨床試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，砷劑和格列衛(wèi)聯(lián)合運(yùn)用，也有可能特異性地降解這種白血病由于染色體易位形成的致癌蛋白。“我們正在進(jìn)行全國多中心臨床研究，期望達(dá)到根除白血病克隆的目的?！?/p>

陳賽娟還介紹說，在國家科技部和衛(wèi)生部的支持下，上海血液學(xué)研究所領(lǐng)銜的“863”和“重大新藥創(chuàng)制”項(xiàng)目，進(jìn)行了全國范圍的高三尖杉酯堿為基礎(chǔ)的治療急性髓細(xì)胞白血病的多中心III期臨床試驗(yàn)，并收獲重大成果。這一多中心合作的研究成果已經(jīng)被國際頂級雜志《柳葉刀 腫瘤》（Lancet Oncology）發(fā)表，結(jié)果表明以三尖杉為基礎(chǔ)的治療方案的效果優(yōu)于國際標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。中國傳統(tǒng)中藥高三尖杉酯堿不僅顯示了治療白血病的獨(dú)特療效，而且價廉物美， 走出了一條適合中國衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)發(fā)展的治療白血病的道路。

同期進(jìn)行的另一項(xiàng)口服砷劑（硫化砷）和靜脈砷劑（三氧化二砷）隨機(jī)對照多中心臨床研究，也將在國際著名雜志《臨床腫瘤雜志》（Journal of Clinical Oncology）發(fā)表。陳賽娟說：“這是全國血液界的同道們精誠合作的結(jié)果，向世界展示了適合發(fā)展中國家的白血病治療的路線圖?！?/p>

白血病的發(fā)病率與地域有關(guān)

在惡性腫瘤家族，白血病的兇險性較高，發(fā)病率和死亡率都很高。

據(jù)陳賽娟介紹，在惡性腫瘤方面，白血病目前的發(fā)病率，男性和女性分別占到第七和第九位，死亡率大約分別位居第六和第八位。年齡方面，白血病是兒童和青少年中排名第一的惡性腫瘤，尤其是兒童。

和過去相比，現(xiàn)在白血病的發(fā)病率是增加了還是降低了？

陳賽娟認(rèn)為，還沒有確切的流行病學(xué)資料。但是根據(jù)統(tǒng)計(jì)，白血病的發(fā)病率跟地區(qū)有一點(diǎn)關(guān)系。比如，歐洲、北美發(fā)病率高，而非洲的發(fā)病率是最低的，亞洲居中。

此外，比較貧困的、欠發(fā)達(dá)的地區(qū)，其白血病發(fā)病率比發(fā)達(dá)地區(qū)更低。

陳賽娟說，從流行病學(xué)調(diào)查看，很多腫瘤與病毒的感染有關(guān)。欠發(fā)達(dá)地區(qū)的人，可能對病毒的免疫力更強(qiáng)?！安贿^這個說法只是推測，還需要大型的流行病學(xué)調(diào)研，需要嚴(yán)格地對照，才能有肯定的結(jié)論。”

致病因素尚未特別明確

環(huán)境污染可能也與白血病發(fā)生有關(guān)。對于裝修污染是否與白血病有關(guān)，陳賽娟的回答是肯定的，比如裝修材料中含有的二甲苯等，都可能致病。然而，白血病的致病因素可能還與放射等有關(guān)。

“白血病家族性的遺傳很少，基本上都不遺傳?！彼€補(bǔ)充說，95%以上的惡性腫瘤都是后天發(fā)生的，跟遺傳沒有關(guān)系。

目前而言，白血病還沒有特別的預(yù)防之道。

陳賽娟說，白血病和其他惡性腫瘤不同，有的腫瘤可以早期診斷，但白血病一發(fā)現(xiàn)就晚了?！霸缙谠\斷不出來，因?yàn)樵煅到y(tǒng)是循環(huán)的?！?/p>

但她也強(qiáng)調(diào)，需要增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力，注意勞逸結(jié)合。要遠(yuǎn)離致癌的化學(xué)或物理因素?，F(xiàn)在裝修材料有了嚴(yán)格的國家標(biāo)準(zhǔn)，要用達(dá)標(biāo)產(chǎn)品。