骨與軟組織腫瘤診斷方法的研究

白磊鵬 呂家興 楊朝昕

摘要：骨與軟組織腫瘤是骨科常見(jiàn)疾病，對(duì)患者的生活質(zhì)量、生命健康造成嚴(yán)重威脅。其診斷方法是臨床和基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)，尤其是伴隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)骨與軟組織腫瘤的發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，診斷方法也在逐步改進(jìn)，但病理學(xué)檢測(cè)仍是該病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。本文將對(duì)骨與軟組織腫瘤的診斷方法研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：骨與軟組織腫瘤;影像學(xué)檢查;病理學(xué)診斷;分子生物學(xué)檢測(cè);穿刺活檢

中圖分類號(hào)：R738 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.012

文章編號(hào)：1006-1959（2019）18-0035-03

Abstract：Bone and soft tissue tumors are common diseases in orthopedics， posing a serious threat to the quality of life and health of patients. Its diagnostic method is the focus of clinical and basic research， especially with the advancement of molecular biology technology， the understanding of the mechanism of bone and soft tissue tumors is deepening， and the diagnostic methods are gradually improved， but the pathological test is still the disease. The "gold standard" for diagnosis. This article will review the research progress in the diagnosis of bone and soft tissue tumors.

Key words：Bone and soft tissue tumors;Imaging examination;Pathological diagnosis;Molecular biology testing;Needle biopsy

骨與軟組織腫瘤來(lái)源于間葉組織，由成骨細(xì)胞分化出的高度異質(zhì)化的亞型間充質(zhì)細(xì)胞組成。男性發(fā)病率高于女性，且具有年輕化的發(fā)病趨勢(shì)[1]。2013年，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布了第四版《WHO骨腫瘤分類》，并首次將骨腫瘤按照良性、中間性、惡性進(jìn)行分類[2]。良性骨腫瘤一般生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)界限清晰，瘤細(xì)胞分化程度較高，存在于腫瘤的骨小梁中。惡性骨腫瘤（骨肉瘤）生長(zhǎng)速度快，體積巨大，生長(zhǎng)界限模糊，破壞性強(qiáng)，通常具有很強(qiáng)的侵襲性[3-5]。由于骨與軟組織腫瘤發(fā)病率較其他腫瘤低，僅依靠病理醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)診斷相對(duì)困難，本文就骨與軟組織腫瘤的診斷依據(jù)、影像學(xué)診斷、分子生物學(xué)診斷、病理學(xué)診斷作一綜述。

1診斷依據(jù)

骨與軟組織腫瘤的生物學(xué)特性復(fù)雜，其診斷需要結(jié)合臨床資料、影像學(xué)、病理學(xué)以及分子生物學(xué)相關(guān)的輔助檢測(cè)進(jìn)行綜合分析確診。臨床資料一般需要全面了解患者的基本情況，特別是發(fā)病部位、癥狀體征、發(fā)病起因及癥狀持續(xù)時(shí)間?；颊叩哪挲g和疾病發(fā)生的部位是對(duì)骨與軟組織腫瘤進(jìn)行下一步診斷最具指導(dǎo)意義的臨床資料。此外，疼痛、壓痛、局部腫塊、腫脹、功能性障礙、壓迫癥狀、病理行骨折以及是否有貧血、消瘦、體重下降、食欲降低、低熱等癥狀對(duì)腫瘤的良惡性、生長(zhǎng)速度、預(yù)后有一定的判斷價(jià)值[6]。但病理學(xué)檢測(cè)仍是骨與軟組織腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]。

2影像學(xué)檢查

X線片是影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)，對(duì)于腫瘤發(fā)生的部位、骨質(zhì)破壞的形狀、大小可以提供一定的診斷依據(jù)，適用于四肢骨骼的病變檢查。但是X線片對(duì)骨質(zhì)破壞的顯影是有限的，每單位體積的骨質(zhì)破壞低于40%無(wú)法顯影，對(duì)于軀干骨病變的顯影能力較差[8]。

骨外腫瘤壓迫骨質(zhì)常呈現(xiàn)邊界平滑、病變區(qū)高密度顯影。骨內(nèi)腫瘤顯影可分為溶骨型、成骨型和混合型，良性骨腫瘤多界限清晰，密度均勻，一般呈膨脹性或外生性生長(zhǎng)，病灶有單發(fā)或多發(fā)，瘤內(nèi)有骨化影，周圍反應(yīng)區(qū)有硬化骨。惡性骨腫瘤病灶形狀多不規(guī)則，顯影密度多不均勻，呈蟲蛀樣或篩孔樣。Codman三角是腫瘤在骨膜下生長(zhǎng)，將骨膜頂起，新骨在骨膜下顯現(xiàn)三角形陰影，多為骨肉瘤。若骨膜下為同心圓或?qū)影鍢庸浅练e，則為“蔥皮”現(xiàn)象，多見(jiàn)于有尤因肉瘤。若骨腫瘤呈“日光射線”形態(tài)，提示骨腫瘤生長(zhǎng)迅速，并且腫瘤超出皮質(zhì)骨范圍，血管豐富，反應(yīng)骨和腫瘤骨沿血管沉積，惡性程度高。某些惡性骨腫瘤雖然生長(zhǎng)迅速，但在X線片上僅表現(xiàn)為溶骨性骨質(zhì)破壞。

CT和MRI可以更好的顯示腫瘤的生長(zhǎng)范圍、侵襲程度和周圍軟組織的關(guān)系。CT的分辨率較X線片更高，X線可以顯示直徑1 cm的病變，而CT可以顯示直徑最小2 mm的病變，且可以顯示橫斷面的解剖特點(diǎn)。彌補(bǔ)了X線片對(duì)軀干骨顯示不佳的缺點(diǎn)。同時(shí)，普通CT對(duì)比增強(qiáng)劑顯影，可以了解腫瘤的血運(yùn)以及周圍軟組織和大血管的關(guān)系。螺旋式CT可以對(duì)肢體縱軸進(jìn)行顯影。但是CT對(duì)于周圍軟組織和血管的診斷價(jià)值低于MRI，掃描范圍有限，容易漏診某些椎體的壓縮骨折。同時(shí)，CT和MRI都可以進(jìn)行三維重建，并在此基礎(chǔ)上做3D打印，使用3D打印的骨骼和腫瘤模型，醫(yī)師能夠更加清楚地、直觀地了解到腫瘤局部的解剖結(jié)構(gòu)，腫瘤的大小和界限，與局部神經(jīng)叢、血管束的毗鄰關(guān)系，與鄰近內(nèi)臟器官的三維關(guān)聯(lián)等，對(duì)手術(shù)的制定有很高的指導(dǎo)價(jià)值。在X線片和CT確診骨腫瘤的基礎(chǔ)上，ECT檢查可以明確腫瘤的范圍和轉(zhuǎn)移情況，防止漏診[9-12]。總之，X射線成像和CT掃描能夠評(píng)估骨破壞、骨膜反應(yīng)、病變硬化變化、皮質(zhì)骨狀況和骨化。MRI可以評(píng)估組織特征、腫瘤范圍和反應(yīng)區(qū)域。可用于區(qū)分良性病變和惡性病變，并評(píng)估化療效果。實(shí)時(shí)評(píng)估軟組織腫瘤的超聲檢查能夠準(zhǔn)確和安全的執(zhí)行手術(shù)和活檢。

數(shù)字減影血管造影（DSA）是檢查腫瘤血管的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)指導(dǎo)選擇腫瘤穿刺活檢、血管栓塞、化療藥物注射的部位，對(duì)比化療前后腫瘤新生血管的變化，評(píng)估化療效果有很高的價(jià)值[13]。

超聲檢查已廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，在骨與軟組織腫瘤的治療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。腫瘤按其超聲顯影特征分為高/低回聲、均勻/異質(zhì)性等類，超聲檢查的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)和可重復(fù)，對(duì)于腫瘤的性質(zhì)（囊性和實(shí)性）、骨外軟組織腫塊、骨膜反應(yīng)和血管關(guān)系有指導(dǎo)意義。多普勒超聲還可以判斷腫瘤血管的血流變化。對(duì)評(píng)估腫瘤的位置、大小和特征，以及與周圍結(jié)構(gòu)（如血管）的關(guān)系有重要參考[14，15]。

3臨床化驗(yàn)和分子生物學(xué)檢測(cè)

臨床外周血檢測(cè)對(duì)骨腫瘤的診斷價(jià)值有限。血沉可幫助鑒別感染與腫瘤，因前者血沉升高，后者多為正常。但是，尤文肉瘤、白血病、淋巴瘤、組織細(xì)胞增生癥，血沉也可升高。分子生物學(xué)檢測(cè)包括DNA檢測(cè)、RNA檢測(cè)和蛋白質(zhì)檢測(cè)。

DNA二代測(cè)序技術(shù)于2005年出現(xiàn)，該技術(shù)大大提高了DNA測(cè)序通量，測(cè)序目標(biāo)已從單克隆或樣品轉(zhuǎn)變?yōu)樵S多獨(dú)立的DNA片段，使大量DNA能夠并行測(cè)序。針對(duì)骨與軟組織腫瘤，異檸檬酸脫氫酶1型（IDH 1）和IDH 2近60%的中央軟骨腫瘤中存在突變，在梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤中，有許多其他骨腫瘤存在復(fù)發(fā)點(diǎn)突變，包括MYOD1，L122R突變。這些突變點(diǎn)基因的研究對(duì)于骨腫瘤利用DNA測(cè)序進(jìn)行診斷具有巨大潛力[16]。

近年來(lái)，微小非編碼RNA分子（miRNAs）已成為許多與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子途徑的研究熱點(diǎn)。骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)主要依賴于骨閃爍掃描，通常需要MRI或PET-CCT。骨閃爍掃描具有很高的敏感性，但在骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)方面缺乏特異性，而MRI或ECT（用于檢測(cè)疾病進(jìn)展）的價(jià)值因成本較大受到限制。微小RNA被認(rèn)為是腫瘤抑制基因或依賴于其靶基因的癌基因。研究文獻(xiàn)也提供了小RNA作為腫瘤細(xì)胞凋亡和增殖離子調(diào)節(jié)因子的資料[17]。此外，到目前為止，許多研究都報(bào)道了小RNA的反義作用作為轉(zhuǎn)移的潛在介質(zhì)[18，19]。

腫瘤的蛋白質(zhì)檢測(cè)中，血清堿性磷酸酶（ALP）約在一半的惡性骨腫瘤患者中升高，血清中的總堿性磷酸酶被認(rèn)為是成骨細(xì)胞活性的一種標(biāo)志物，在骨疾病缺乏特異性，骨特異性堿性磷酸酶（BALP）可以作為骨生成的一種指標(biāo)[20]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）蛋白家族在腫瘤研究中作為血管和淋巴管的生長(zhǎng)因子備受關(guān)注，VEGF-C與惡性腫瘤的侵襲性具有相關(guān)性，在許多惡性腫瘤中均有表達(dá)[20，21]。細(xì)胞粘附分子-1（ICAM-1）是介導(dǎo)細(xì)胞粘附反應(yīng)的細(xì)胞表面糖蛋白，在細(xì)胞免疫、腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等多種生理、病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在腫瘤化療藥物的研究中，其表達(dá)量與藥物對(duì)腫瘤的效應(yīng)具有正相關(guān)性[22]。

4病理學(xué)檢測(cè)

在臨床中，病理學(xué)檢測(cè)分為組織標(biāo)本的獲取和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)兩步。目前，臨床中對(duì)腫瘤組織活檢的方法主要有閉合式活檢、切開活檢和切除活檢。手術(shù)切開組織并在直視下切取部分腫瘤塊做病理學(xué)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)是可以獲得較多的標(biāo)本組織，而且在手術(shù)醫(yī)師的指引下對(duì)標(biāo)本的可疑部位和邊緣進(jìn)行重點(diǎn)檢測(cè)，提高了腫瘤的確診率。但是，切開活檢對(duì)患者創(chuàng)傷大，失血多，腫瘤惡性程度高的患者還易造成腫瘤轉(zhuǎn)移，并且切開活檢造成的手術(shù)切口對(duì)下次手術(shù)可能產(chǎn)生不利影響。

手術(shù)切除活檢的優(yōu)點(diǎn)是既可以對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷，也可以作為一種治療。對(duì)良性腫瘤在影像學(xué)和臨床癥狀診斷的前提下進(jìn)行一次性切除，然后對(duì)腫瘤做病理檢查。節(jié)省了患者的治療時(shí)間和成本。但是對(duì)于惡性腫瘤，往往在得出病理結(jié)果后需進(jìn)行擴(kuò)大切除手術(shù)，對(duì)患者的生理和心理造成二次傷害。切除活檢的意義在于術(shù)后組織病理檢查結(jié)果證實(shí)術(shù)前診斷[23-25]。

閉合式活檢目前仍在應(yīng)用的主要有針吸法和套管針?lè)ǎ袌?bào)道稱[26]，在超聲引導(dǎo)下使用針吸法和套管針?lè)▽?duì)惡性腫瘤閉合活檢中，確診率分別為95%和97%，表明閉合活檢在惡性腫瘤的確診方面具有很大的優(yōu)勢(shì)。但是，閉合活檢也存在獲取腫瘤組織較少，確診率受活檢部位影響大，活檢通道易出現(xiàn)血腫，腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)活檢通道發(fā)生轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)。

5總結(jié)

病理學(xué)檢測(cè)是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，骨與軟組織腫瘤診斷的方法多種多樣。但是，任何一種活檢方法都是在破壞腫瘤的自然生長(zhǎng)間隔的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，這就使得活檢后存在活檢部位出血、血腫、腫瘤細(xì)胞沿通道擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在影像學(xué)介導(dǎo)下行穿刺活檢是臨床診斷骨與軟組織腫瘤的常用方法，具有操作簡(jiǎn)單，傷口小，出血少等優(yōu)勢(shì)。

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收稿日期：2019-5-23;修回日期：2019-6-18

編輯/肖婷婷