沙星，帶刺的抗菌“明星”

2012年10月底，由于被發(fā)現(xiàn)有引起視網(wǎng)膜剝離的風(fēng)險(xiǎn)，抗菌藥當(dāng)中的重要成員喹諾酮類（即沙星類）被美國(guó)食品藥物管理局列入重點(diǎn)觀察名單。沙星類抗菌藥具有抗菌范圍大、作用強(qiáng)等諸多優(yōu)點(diǎn)，價(jià)格低廉，使用也十分廣泛，但近些年來(lái)一直風(fēng)雨不斷，安全性頻遭質(zhì)疑。如果確有可能引起失明，這帶刺的“明星”，我們還能不能繼續(xù)用呢？

指導(dǎo)專家：江蘇省藥物研究所研究員 陳志春

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院眼科中心主任 陳梅珠

重慶市第五人民醫(yī)院老年內(nèi)科主任醫(yī)師 徐新獻(xiàn)

整 理：李宇杰

目前國(guó)內(nèi)抗菌類藥市場(chǎng)上，頭孢類、青霉素類和沙星類已成鼎足之勢(shì)。其中，沙星類又稱喹諾酮類。由于這類抗菌藥具有抗菌范圍大、抗菌作用強(qiáng)、使用方便、口服效果好、價(jià)格相對(duì)便宜以及與其他常用抗菌藥無(wú)交叉耐藥等特點(diǎn)，越來(lái)越受到患者的重視和青睞，已成近年來(lái)醫(yī)藥市場(chǎng)上的“明星”。

發(fā)展：歷經(jīng)四代，問(wèn)鼎在望

喹諾酮類藥物的發(fā)展大致可分為4個(gè)階段。

第一階段為發(fā)展初期，時(shí)間是20世紀(jì)70年代，產(chǎn)品為萘啶酸和吡哌酸，僅有中等抗菌活性，只對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白桿菌、少部分變形桿菌有抗菌作用，安全性等不理想，目前基本屬淘汰品種。

從第二階段開(kāi)始，喹諾酮進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，并出現(xiàn)了氟喹諾酮，代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。雖然抗菌范圍相對(duì)仍較窄，但對(duì)革蘭陰性菌來(lái)講，其綜合療效已經(jīng)超過(guò)青霉素，達(dá)到第一代、第二代頭孢菌素的效果。

第三階段是20世紀(jì)90年代以來(lái)的新上市產(chǎn)品，代表藥物有司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星等，抗菌范圍、作用進(jìn)一步增強(qiáng)，綜合療效達(dá)到新的水平，已完全達(dá)到或超過(guò)第三代頭孢菌素的效果。

第四階段是指20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始研制并已陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)、預(yù)計(jì)幾年內(nèi)即可正式上市的最新一代喹諾酮產(chǎn)品，如吉米沙星等，同屬這一代的莫西沙星、加替沙星則已上市。這一階段產(chǎn)品能力繼續(xù)增強(qiáng)，甚至達(dá)到“Tienam”的標(biāo)準(zhǔn)，且不易產(chǎn)生耐藥性，已成為很多重度感染的首選藥物。

編者注：Tienam（曾譯為復(fù)方亞胺硫霉素）是德國(guó)默克公司生產(chǎn)的一種新型復(fù)合抗生素，具有極廣的抗菌范圍和很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性需氧和厭氧菌包括耐藥菌屬均具有高度的殺菌活性。它對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與其他抗生素沒(méi)有交叉耐藥性。

優(yōu)點(diǎn)：作用多，耐藥少

目前喹諾酮類藥物常用于以下病癥的治療：

（1） 革蘭氏陰性菌引起的下呼吸道感染（如肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張等）。選擇以氧氟沙星、左氧氟沙星最佳，其次為洛美沙星。

（2） 泌尿系統(tǒng)感染。宜選用經(jīng)尿路排泄較多的氧氟沙星、洛美沙星、依諾沙星等，對(duì)慢性綠膿桿菌引起的復(fù)雜性泌尿系感染以環(huán)丙沙星及諾氟沙星較好。

（3） 生殖系統(tǒng)感染。包括淋球菌性尿道炎和陰道炎衣原體、支原體引起的性病。

（4） 腸道感染。用于常見(jiàn)的細(xì)菌性痢疾（簡(jiǎn)稱菌痢）、傷寒、副傷寒、細(xì)菌性腸炎等。喹諾酮類藥物優(yōu)于第三代頭孢菌素，且不易造成腸道菌群紊亂；長(zhǎng)時(shí)間使用喹諾酮類藥物很少發(fā)生梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎，不易引起二重感染，對(duì)慢性病患者、老年人及免疫功能低下者意義更大。

（5） 對(duì)于急、慢性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎的治療以本類藥物為首選，因其滲入骨組織的能力超過(guò)其他抗菌藥物。

（6） 皮膚與軟組織感染。用于包括革蘭氏陰性桿菌（如綠膿桿菌）引起的五官科感染和傷口感染，使用喹諾酮類藥物治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎與壞死可取得良好效果。

（7） 其他。喹諾酮類藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的腦炎、腦膜炎等安全有效，另外，它還能滲入心瓣膜，且作用時(shí)間長(zhǎng)，是心臟外科預(yù)防和治療心內(nèi)膜炎的有效藥物。氧氟沙星和左氧氟沙星則是“異姓兄弟”，后者抗菌活性為前者的2倍，兩者的吸收比諾氟沙星、環(huán)丙沙星更快，氧氟沙星特別適用于耐藥結(jié)核患者。免疫功能低下、旅行腹瀉者，尤其是老年人，可選用喹諾酮類藥物（但要掌握合適的劑量和療程）。

喹諾酮類藥品種繁多，目前臨床廣泛使用的有左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，它們共同的優(yōu)點(diǎn)為——

1.抗菌范圍廣。

2.口服吸收良好，體內(nèi)分布廣。

3.適用于敏感病原菌引起的多種感染。

4.不良反應(yīng)相對(duì)較少，耐受良好。

5.與抗生素之間無(wú)交叉耐藥性。

6.使用方便，口服效果好，價(jià)格相對(duì)便宜。

此類藥品因抗菌范圍廣、療效顯著、使用方便等特點(diǎn)，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用，尤其對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌（如布氏桿菌）有較強(qiáng)殺滅作用，對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌也有較好抗菌活性，某些品種對(duì)結(jié)核菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑。

不良反應(yīng)：

胃腸道為主，甚至可能致盲

由于喹諾酮類的諸多優(yōu)點(diǎn)，特別是第四代喹諾酮類問(wèn)世在即，有人甚至預(yù)言，21世紀(jì)將是喹諾酮的時(shí)代。

然而，隨著時(shí)間的推移和臨床應(yīng)用的廣泛，這類藥物的不良反應(yīng)開(kāi)始逐漸顯現(xiàn)。2011年1月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第35期）》對(duì)氧氟沙星等13種喹諾酮類藥品的不良反應(yīng)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和通報(bào)。這些藥品為氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要為口服劑型，其他藥品包括口服劑型和注射劑型，一些還包括局部外用制劑。

2004-2009年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共收到上述13種喹諾酮類藥品的病例報(bào)告8萬(wàn)余份，其中嚴(yán)重病例報(bào)告3500余份，占總報(bào)告數(shù)的3.6％。總病例數(shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星；嚴(yán)重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氟羅沙星。

喹諾酮類較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)有——

（1） 胃腸道反應(yīng)：最多見(jiàn)的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲不振、腹痛腹瀉等，日服劑量大于800毫克時(shí)發(fā)生率較高，可達(dá)3％～5％，以培氟沙星和環(huán)丙沙星為多，停藥后不適癥狀即可消失。

（2） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：表現(xiàn)為頭痛、眩暈、失眠、幻覺(jué)、記憶減退，發(fā)生率為1％左右，極個(gè)別患者可出現(xiàn)手足麻木、手指顫抖等現(xiàn)象。引起該反應(yīng)常見(jiàn)的喹諾酮類藥物有蘆氟沙星、氧氟沙星，有精神病和癲癇史者應(yīng)忌用。

（3） 軟骨損害：本類藥物易濃縮、沉積于骨髓中，直接毒害軟骨細(xì)胞的發(fā)育，影響兒童和胎兒的骨骼發(fā)育，故孕婦和16歲以下的小兒應(yīng)禁用，乳母服藥期間，應(yīng)停止哺乳。

（4） 過(guò)敏反應(yīng)：主要發(fā)生于個(gè)別特異體質(zhì)患者，常見(jiàn)表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮炎和剝脫性皮炎等，以環(huán)丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星等為多，停藥后這些癥狀即可消失。極少數(shù)反應(yīng)嚴(yán)重者，在服藥幾天至數(shù)周后，可出現(xiàn)哮喘、呼吸困難、喉頭水腫、血管性水腫、過(guò)敏性脈管炎和過(guò)敏性休克等過(guò)敏反應(yīng)，一旦出現(xiàn)這些現(xiàn)象必須立即停藥就醫(yī)。

（5） 光敏反應(yīng)（即對(duì)光過(guò)敏）：少數(shù)喹諾酮類藥物有一顯著特點(diǎn)，服藥后即使無(wú)陽(yáng)光直接照射也可發(fā)生，在陽(yáng)光下更為嚴(yán)重。此種反應(yīng)以司帕沙星和洛美沙星較為多見(jiàn)，服藥后應(yīng)避免日曬，也不要接受人工紫外線的照射。

（6） 結(jié)晶尿、血尿：本類藥物大都以原形從尿中排泄，尿液中的藥物濃度高于血中濃度的5～6倍，對(duì)腎臟可造成不同程度的損害，主要有血尿、結(jié)晶尿等，但這些癥狀屬可逆現(xiàn)象（即可恢復(fù)正常功能）。在喹諾酮類中，諾氟沙星較易引起血尿，帕珠沙星則可能引起腎功能衰竭。

（7） 肝功能損害：大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物（如莫西沙星）易致肝損害，使谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶等升高，表現(xiàn)為藥物性黃疸，鞏膜（眼白）、皮膚和黏膜黃染，因此需要長(zhǎng)期、大劑量使用者，應(yīng)定期檢查肝功能。

（8） 肌腱斷裂：國(guó)外發(fā)現(xiàn)這類藥物可引起肌腱斷裂，而且?guī)缀跛胁p都發(fā)生在跟腱。這種損傷的發(fā)生率與年齡有關(guān)，到60歲時(shí)相對(duì)危險(xiǎn)性激增，與皮質(zhì)醇類藥（如地塞米松、強(qiáng)的松、氫化可的松）聯(lián)用時(shí)，相對(duì)危險(xiǎn)性接近翻倍。

另外需要引起警惕的，還有它對(duì)眼睛的毒性反應(yīng)，國(guó)外有關(guān)研究結(jié)果表明，喹諾酮類藥物與多種眼毒性有關(guān)，包括角膜穿孔、視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜出血，尤其是可能增加視網(wǎng)膜脫落，這一點(diǎn)更為嚴(yán)重。研究結(jié)果顯示，服用喹諾酮類藥物治療感染者，發(fā)生視網(wǎng)膜脫落的幾率比未服用者增加近4倍。而該藥在眼科臨床上應(yīng)用較廣泛，常用于眼科手術(shù)前給藥，預(yù)防術(shù)后感染，眼科患者經(jīng)常要用到喹諾酮類滴眼液。也正因?yàn)榇?，美?guó)食品藥物管理局將其列入觀察名單，提請(qǐng)大家注意其引起視網(wǎng)膜脫落的風(fēng)險(xiǎn)。

前景：“觀察”并非否決

在發(fā)生視網(wǎng)膜脫落的喹諾酮類藥物中，環(huán)丙沙星所占比例最高（82.7％），其次為左氧氟沙星（7.2％）、諾氟沙星（4.9％）、莫西沙星（4.0％）和加替沙星（1.1％）。雖然出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫落的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)不算很高（研究者發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物服用者發(fā)生視網(wǎng)膜脫落的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍然很低，每年1萬(wàn)名服藥者中僅有4人會(huì)發(fā)生上述反應(yīng)），不過(guò)一旦發(fā)生后果則比較嚴(yán)重，因此美國(guó)食品藥物管理局將這類藥物列入觀察名單。

但是，觀察名單只是起警示作用，以使醫(yī)生和患者對(duì)該藥的風(fēng)險(xiǎn)得到一定了解，并不意味著已經(jīng)確定該藥會(huì)帶來(lái)健康風(fēng)險(xiǎn)，相反，美國(guó)食品藥物管理局將對(duì)這類藥物進(jìn)行更為深入的研究，在沒(méi)有得到明確結(jié)果之前，并不建議臨床醫(yī)生停止使用這類藥物，也沒(méi)有建議患者停止服用這類藥物。

事實(shí)上，每種藥物都有不同程度的不良反應(yīng)。喹諾酮類藥物用于臨床已經(jīng)數(shù)十年，相關(guān)不良反應(yīng)也有不少。但客觀地說(shuō)，喹諾酮類藥物不良反應(yīng)均較輕，能被大多數(shù)患者所耐受。最常見(jiàn)的味覺(jué)異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等不良反應(yīng)，常與劑量有關(guān)；也只有大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用本類藥物，才易致肝損害；危險(xiǎn)性相對(duì)較高的神經(jīng)、精神系統(tǒng)病變，雖然有，但出現(xiàn)的幾率微乎其微，而且通常也只在大劑量使用喹諾酮或有相關(guān)病史時(shí)才容易誘發(fā)。

對(duì)策：空腹用，多喝水，多留心

觀察名單雖然不是黑名單，但也提醒醫(yī)生和患者都要警惕藥物不良反應(yīng)。服喹諾酮類藥物時(shí)應(yīng)注意遵醫(yī)囑服用，空腹服用或進(jìn)餐前至少1小時(shí)、餐后至少2小時(shí)服用，因?yàn)榕c食物同服可能影響藥物吸收。服藥期間多喝水，保持24小時(shí)排尿量在1200毫升以上，同時(shí)少曬太陽(yáng)，盡量減少接觸紫外線的機(jī)會(huì)，如出現(xiàn)不適應(yīng)及時(shí)停藥就醫(yī)。臨床資料顯示，大多數(shù)喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)是可逆的，及時(shí)停藥并加以處理便可使癥狀迅速緩解。然而，從安全用藥的角度來(lái)看，人們有必要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)其不良反應(yīng)的防范。

60歲以上老人、肝腎功能減退患者慎用喹諾酮類藥物，用藥期間應(yīng)密切注意上述不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)必須立即停藥并予以對(duì)癥處理；16歲以下的兒童和孕婦應(yīng)禁用喹諾酮類藥物，以免骨骼（軟骨）發(fā)育受損。

另外，喹諾酮與其他藥物合用時(shí)需謹(jǐn)慎，如與含鋁、鈣、鐵等多價(jià)陽(yáng)離子制劑合用時(shí)，喹諾酮類藥物的吸收會(huì)減少，作用會(huì)降低，所以應(yīng)避免同時(shí)使用，若需要連用時(shí)，可先服用喹諾酮類藥物，2～4小時(shí)后再服用陽(yáng)離子制劑；與消炎痛、茶堿、咖啡因等合用，可增加藥物不良反應(yīng)；與西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及奧美拉唑等抗酸劑合用，不僅會(huì)影響喹諾酮類藥物（尤其是環(huán)丙沙星）吸收，而且容易損傷腎臟；避免與有堿化尿液作用的藥物（如碳酸氫鈉、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用；糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時(shí)并用口服降糖藥或胰島素，通常會(huì)引起高血糖或低血糖等血糖紊亂，因此，在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血糖變化。

沙星，縱然帶刺，依然是抗菌“明星”！

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6大抗菌“明星”

1.諾氟沙星（氟哌酸）。作為第一種氟喹諾酮類藥物，它對(duì)大多數(shù)革蘭陰性桿菌的抗菌活性與氧氟沙星相似。它主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌感染，效果良好；對(duì)無(wú)并發(fā)癥的急性淋病有效；治療呼吸道、皮膚、軟組織及眼等部位的感染，療效一般。

2.環(huán)丙沙星。口服吸收較快但不完全。對(duì)革蘭氏陰性桿菌的體外抗菌活性較高，主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染，常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，該藥“掛瓶”（靜脈點(diǎn)滴）使用時(shí)，血管局部有刺激反應(yīng)。

3.氧氟沙星。口服吸收迅速完全，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌作用比諾氟沙星強(qiáng)，主要用于敏感菌所致泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部感染，也是治療結(jié)核病的二線藥物，與其他抗結(jié)核藥合用時(shí)作用加強(qiáng)。不良反應(yīng)少而輕，主要有胃腸道反應(yīng)。

4.左氧氟沙星?？咕钚员妊醴承菑?qiáng)2倍，但臨床用量為氧氟沙星的一半；對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的2～4倍，對(duì)厭氧菌的抗菌活性是環(huán)丙沙星的4倍。除對(duì)臨床常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性致病菌抗菌活性極強(qiáng)外，對(duì)支原體、衣原體及軍團(tuán)菌也有較強(qiáng)殺滅作用。不良反應(yīng)較小。

5.洛美沙星?？诜胀耆?，殺菌迅速，并有明顯抗菌后效應(yīng)。對(duì)葡萄球菌屬具有較強(qiáng)抗菌活性，對(duì)衣原體、支原體、結(jié)核桿菌等也有作用。它主要用于治療敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚、軟組織和骨組織感染，不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、過(guò)敏反應(yīng)等。洛美沙星是喹諾酮類里最易發(fā)生光敏反應(yīng)者，發(fā)生率隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增高。

6.莫西沙星。對(duì)多數(shù)陽(yáng)性和陰性菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體作用強(qiáng)；對(duì)肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強(qiáng)于環(huán)丙沙星；對(duì)肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過(guò)司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)幾乎沒(méi)有。