瑞舒伐他汀與阿托伐他汀治療高膽固醇血癥的療效比較

周 琳，許嘉鴻，宋浩明，劉曉利，蔣金法

(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200065)

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。近年來，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。而調(diào)脂治療是冠心病一級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵［1-2］，已知阿托伐他汀對(duì)高脂血癥患者有較好的療效，瑞舒伐他汀是新近研發(fā)的一種他汀類藥物，其調(diào)脂作用強(qiáng)于現(xiàn)有的其他他?。?］，本中心參加了對(duì)高膽固醇血癥患者比較評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀5 mg及10 mg與阿托伐他汀10 mg的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照的前瞻性研究，現(xiàn)將結(jié)果介紹如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院2006年4月至10月門診65例原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥的男女患者為研究對(duì)象，患者簽署知情同意書后入選。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

在篩選期內(nèi)采取膳食處理(低脂肪、低膽固醇膳食)下，非同日兩次血清符合以下(1)或(2)或(3)任意一條者:(1)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測(cè)定值均＞3.64 mmol/L(140 mg/dl);(2)總膽固醇(TC)測(cè)定值均 ＞5.72 mmol/L(220 mg/dl)，且低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)測(cè)定值均＞2.59 mmol/L(100 mg/dl);(3)總膽固醇(TC)測(cè)定值均＞5.72 mmol/L(220 mg/dl)，且高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)測(cè)定值均＜1.04 mmol/L(40 mg/dl);受試者年齡18～70歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)篩選期4周內(nèi)服用過調(diào)血脂藥或任何對(duì)血管有影響的藥物;(2)體型瘦小者(體質(zhì)量指數(shù)BMI＜19 kg/m2);(3)3個(gè)月內(nèi)新發(fā)生過急性冠脈綜合征或腦卒中的患者;(4)血壓控制不良(SBP≥180 mmHg和/或DBP≥110 mmHg)和影響血流動(dòng)力學(xué)的心律失?；颊?(5)心功能不全Ⅲ級(jí)以上(NYHA)、肝功能不全(ALT或AST超過正常上限的2倍)、腎功能不全者(血肌酐高于正常值的上限);(6)繼發(fā)性和家族性高膽固醇血癥患者;(7)具有肌肉疾病者或肌酸激酶(CK)高于正常上限的2倍者;(8)甲狀腺功能低下;(9)Ⅰ型胰島素依賴型糖尿病或病情不穩(wěn)定的Ⅱ型糖尿病患者(有低血糖發(fā)作或空腹血糖≥10 mmol/L);(10)合用華法令、環(huán)孢素、維拉帕米和胺碘酮等藥物者;(11)妊娠期、準(zhǔn)備妊娠、3個(gè)月內(nèi)有雌激素使用史或哺乳期婦女;(12)有精神病病史者;(13)對(duì)本類藥物及輔料過敏者或過敏體質(zhì)患者;(14)嚴(yán)重?zé)熅剖群谜?(15)低蛋白血癥者;(16)三酰甘油(TG)＞4.52 mmol/L者;(17)心血管臨床試驗(yàn)醫(yī)生認(rèn)為不適宜者;(18)3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 分組

隨機(jī)入組，分為瑞舒伐他汀(蘇州東瑞制藥有限公司研制，每片5 mg，批號(hào)050501;每片10 mg，批號(hào)050502)5 mg(A組)、10 mg(B組)與阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品，55837016)10 mg(C組)3組，每晚20:00～21:00服藥1次，持續(xù)8周，4周末、8周末復(fù)查空腹血清指標(biāo)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為血脂指標(biāo)變化率(下降率或升高率)。治療后主要療效指標(biāo):低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的下降率。次要療效指標(biāo):血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)下降率。

血清濃度的變化率(%)=［(治療后血濃度－基線濃度)×100%］/基線濃度。

基線濃度=(－4周測(cè)量值+0周測(cè)量值)/2

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

本試驗(yàn)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差以及百分?jǐn)?shù)表示，應(yīng)用spss14.0軟件分析。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

本次試驗(yàn)共入組65例，其中5例在隨機(jī)治療期間退出。治療前三組間兩兩比較，年齡、性別、吸煙史、飲酒史、冠心病家族史、高血壓、糖尿病等均具可比性(P ＞0.05，表 1)。

表1 三組臨床特征Tab.1 Clinical information of patients in 3 groups

2.2 血脂變化比較

瑞舒伐他汀5 mg、10 mg和阿托伐他汀10 mg 3組間的基線血脂無顯著差別。3組的TC、LDL-C治療8周后均有非常顯著降低，3組的LDL-C在治療后8 周下降率分別為47.1%、48.5%、33.7%。瑞舒伐他汀5 mg和10 mg組 TC，LDL-C下降幅度顯著優(yōu)于阿托伐他汀組(P＜0.01)。瑞舒伐他汀對(duì) TG(－18.67%;－22.727%)以及 HDL-C(－ 1.61%;1.29%)的影響與阿托伐他汀組 TG(－30.16%)和HDL-C(－0.98%)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)未見明顯異常(P ＞0.05，表2)。

表2 三組血脂的變化Tab.2 The changes of blood lipids after treatment in 3 groups (±s，mg/dl)

表2 三組血脂的變化Tab.2 The changes of blood lipids after treatment in 3 groups (±s，mg/dl)

△A組與C組相比，P＜0.01;#B組與C組相比，P＜0.01

生化指標(biāo)A組 B組 C組基線 8周 下降率 基線 8周 下降率 基線 8周 下降率TC 6.62±0.81 4.34±1.39 －34.8 6.77±0.79 4.19±1.80 －36.46 6.53±0.98 4.95±1.90△# －25.14 HDL-C 1.38±0.24 1.34±0.45 －1.61 1.46±0.25 1.48±0.65 1.29 1.3±0.36 1.29±0.55 －0.98 LDL-C 4.56±0.77 2.43±0.90 －47.01 4.64±0.73 2.29±1.04 －48.52 4.46±0.92 3.02±1.33△# －33.4 TG 2.12±0.61 1.62±0.70 －18.67 1.91±0.75 1.45±0.83 －22.72 2.32±0.75 1.60±0.82 －30.16 ALT 23.8±19.7 25.9±20.3 — 22.1±15.5 20.5±9.1 — 34.1±22.6 24.6±18.7 —AST 20.0±9，5 21.0±8.8 — 19.1±8.01 19.9±5.9 — 24.8±10.7 21.6±9.2 —CK 96±29.9 116±90.1 — 107±62.0 107±50.3 — 977±38.0 105±46.3—

2.3 安全性

所有人選的觀察對(duì)象均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin Calcium)是一種新的調(diào)脂藥物，為具有高度選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑。國(guó)外以及亞洲進(jìn)行的多中心的注冊(cè)研究表明，與同類調(diào)血脂藥物相比，瑞舒伐他汀在降低LDL-C、升高HDL-C的作用優(yōu)于已上市的其他各他汀類藥物［4］，是目前“他汀”類治療高血脂癥藥物中臨床評(píng)價(jià)較高的品種之一，且不良反應(yīng)輕微且短暫。STELLAR研究［5］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)開放、平行研究，比較了各劑量瑞舒伐他汀與阿伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL膽固醇水平的療效。結(jié)果服藥6周后，瑞舒伐他汀10 mg強(qiáng)效降低46%的LDL-C，療效顯著優(yōu)于同等劑量或更高劑量的其他他汀類藥物。DISCOVERY ASIA研究［6］是首個(gè)在亞洲人群中進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、開放性的大規(guī)模他汀類研究。治療12周，瑞舒伐他汀組10 mg LDL-C降低47.5%，而與之相比，阿托伐他汀10 mg組的LDL-C僅降低了40.2%，兩組間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.000 1)。對(duì)于亞洲人群而言，瑞舒伐他汀10 mg仍可強(qiáng)效降低 LDL-C，其降幅已超出了46%。

本研究發(fā)現(xiàn):瑞舒伐他汀可以顯著降低TC、LDL-C水平，5 mg及10 mg組LDL-C下降幅度分別為47.1%、48.5%，降幅亦超出了46%。瑞舒伐他汀10 mg組LDL-C下降率較5 mg組略高，且均優(yōu)于阿托伐他汀組(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是，2種藥物對(duì)HDL-C以及TG的療效組間無顯著性差異。

在安全性上，本試驗(yàn)臨床服用瑞舒伐他汀5 mg及10 mg發(fā)生不良反應(yīng)現(xiàn)象較少，沒有觀察到瑞舒伐他汀對(duì)肝功能的影響，無明顯轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、血肌酐升高現(xiàn)象;與阿托伐他汀10 mg比較總的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，國(guó)際多項(xiàng)臨床試驗(yàn)［7-8］證實(shí)了瑞舒伐他汀無其他他汀類藥物常有的肝毒性，橫紋肌溶解現(xiàn)象也極少發(fā)生，其余副反應(yīng)表現(xiàn)也類似，腎功能不全的患者無需減少本藥服藥劑量。國(guó)產(chǎn)瑞舒伐他汀的療效確切，不良反應(yīng)少見，是值得臨床推廣的調(diào)脂藥。

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