內(nèi)源性大麻素—生物合成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物降解

唐雙奇，陸 陽

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200025)

1 大麻素系統(tǒng)

自上世紀90年代初首次從豬腦中分離得到N-花生四烯酰乙醇胺(AEA)，并確定其結(jié)構(gòu)以來，已發(fā)現(xiàn)大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system，ECS)失調(diào)與脂類代謝障礙、神經(jīng)功能紊亂等多種病理效應(yīng)有關(guān)。ECS由內(nèi)源性大麻素(eCBs)、大麻素受體及eCBs失活系統(tǒng)三個部分組成。深入研究ECS三個組成部分的功能，從而干預(yù)ECS的不同環(huán)節(jié)，可為臨床上治療肥胖、中風(fēng)、炎癥等疾病提供新策略［1］。

2 eCBs的生物合成

eCBs 存在于中樞和外周組織中，包括長鏈飽和或不飽和脂肪酰胺、酯和醚(Tab 1)，其中AEA和2-AG生物活性最強。eCBs還包括棕櫚酰乙醇胺(PEA)、油酰乙醇胺(OEA)、O-花生四烯酰乙醇胺(virodhamine)、2-花生四烯基甘油醚(noladin ether)和N-花生四烯酰多巴胺(NADA)。eCBs激活大麻素受體能夠產(chǎn)生與△9-四氫大麻酚(D9-THC)類似的生理效應(yīng)［2］。eCBs的研究主要集中于AEA和2-AG。

eCBs的產(chǎn)生具有時空特異性，它們與單胺類或乙酰膽堿等經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)不同，并非通過儲存—釋放途徑發(fā)揮作用，而是由膜磷脂前體“按需”合成釋放［3］。機體存在多條與外來刺激的性質(zhì)和組織特點有關(guān)的eCBs生物合成途徑，并且這些刺激最終多數(shù)引起細胞內(nèi)Ca2+濃度升高［4］。本文主要綜述N-?；掖及奉?NAE)和2-AG的生物合成途徑。

Tab 1 Classification and structure of eCBs

2.1 NAE的生物合成途徑 NAE有三條以N-酰基磷脂酰乙醇胺(NAPE)為前體的重要生物合成途徑。細胞膜磷脂酰膽堿(PC)的sn-1?；贜-?；D(zhuǎn)移酶(NAT)催化下轉(zhuǎn)移至磷脂酰乙醇胺(PE)形成NAPE;后者在不同酶催化下轉(zhuǎn)變?yōu)?NAE［5］。

2.1.1 NAPE-PLD途徑 NAPE在Ca2+依賴的 NAPE特異性磷脂酶D(NAPE-PLD)作用下水解產(chǎn)生NAE。近期發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)NAE還可通過N-?；s醛磷脂酰乙醇胺產(chǎn)生［6］。

2.1.2 ABHD4-GDE1 途徑 NAPE 在 α/β-水解 酶 4(ABHD4)催化下，經(jīng)過兩次O-脫?；磻?yīng)，形成中間體甘油磷酰-N-?；掖及孵?GP-NAE)，隨后被膜蛋白甘油磷酸二酯酶1(GDE1)水解為 NAE［7］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度表達GDE1，該蛋白對含C16∶0，C18∶1和C20∶4結(jié)構(gòu)的底物催化活性高。因此，GDE1活性對體內(nèi)含上述結(jié)構(gòu)NAE濃度的影響較NAPE-PLD大。

2.1.3 PLC-PTPN22/SHIP1途徑 NAPE在 PLC催化下水解為關(guān)鍵中間體N-酰基乙醇胺磷酸酯(pNAE)，隨后被酪氨酸磷酸酶(PTPN22)或含有SH2結(jié)構(gòu)區(qū)域的肌醇磷酸酶(SHIP1)催化水解為NAE。巨噬細胞采用此途徑合成AEA，在脂多糖(LPS)刺激下，細胞內(nèi)NAPE-PLD表達水平降低，而PTPN22、pAEA和AEA水平均上升;PTPN22基因沉默的RAW264.7細胞受LPS刺激，AEA水平降低，表明PTPN22在LPS誘導(dǎo)的AEA水平上升過程中起關(guān)鍵作用［8］。該途徑對不同NAE生物合成的選擇性待研究。

機體合成NAE的途徑主要取決于刺激的屬性、組織細胞特點、NAE酰基鏈的長度和不飽和度。上述3條NAE生物合成途徑可相互代償［8］。

2.2 2 -AG的生物合成途徑 2-AG產(chǎn)生受細胞去極化引起的Ca2+內(nèi)流，Gq/11蛋白偶聯(lián)受體激活(如代謝型谷氨酸受體)等刺激誘導(dǎo)［9］。

2.2.1 PLC-sn-1-DAGL途徑 磷脂酰肌醇(PI)在磷脂酶C(PLC)作用下生成該途徑的關(guān)鍵中間體1-酰基-2-花生四烯酰甘油酯(DAG);磷脂酸(PA)水解酶催化水解PA也可以生成DAG，隨后被DAGL水解為2-AG。DAGL表達隨著年齡增長具有組織特異性改變，這種改變與某些老年性疾病密切相關(guān)［10］。

2.2.2 PLA1-lyso-PLC途徑 PI在磷脂酶 A1(PLA1)作用下生成中間體2-花生四烯酰溶血性磷脂酰肌醇(lyso-PI)，隨后被溶血性磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C(lyso-PLC)水解為2-AG［11］。

2-AG的生物合成由細胞去極化或Gq/11偶聯(lián)受體激活引發(fā)［9］。刺激PLCβ基因敲除小鼠神經(jīng)元的Gq/11偶聯(lián)受體(與2-AG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān))，無2-AG介導(dǎo)的突觸遞質(zhì)抑制現(xiàn)象，表明PLCβ是Gq/11偶聯(lián)受體下游效應(yīng)器，在2-AG介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起關(guān)鍵作用。

3 eCBs的靶點及其細胞功能調(diào)控

eCBs主要作用于大麻素受體(CBRs)，屬于七跨膜α螺旋G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，與Gi/o蛋白偶聯(lián)。CBRs有兩個亞型:大麻素Ⅰ型受體(CB1R)和大麻素Ⅱ型受體(CB2R)。CB1R主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在成年哺乳動物大腦神經(jīng)突觸前區(qū)域高度表達;CB2R主要分布于外周和免疫細胞，在白細胞高度表達。個別非神經(jīng)細胞和組織中發(fā)現(xiàn)存在CB1R，同時在腦干和活化的小膠質(zhì)細胞中也存在CB2R［12］。某些eCBs能激活孤兒受體GPR55，該受體可能是大麻素Ⅲ型受體［13］。AEA能激活非選擇性陽離子通道I型辣椒素受體(TRPV1)，而2-AG無該作用，AEA也稱為內(nèi)源性辣椒素［14］。核受體過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARs)也是eCBs的作用靶點之一［15］。

3.1 大麻素受體

3.1.1 CB2R CB2R主要表達于免疫細胞，CB2R激活的免疫學(xué)意義包括調(diào)節(jié)免疫細胞釋放細胞因子及淋巴細胞向中樞或外周遷移。敗血癥引起CB2R表達上調(diào)，并激活多種eCBs生物合成途徑或減少eCBs代謝酶的表達引起免疫細胞eCBs上升［16］，表明CB2R功能的發(fā)揮很大程度受外部刺激的影響。

3.1.2 CB1R CB1R主要位于海馬和基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域，并在腦內(nèi)與D9-THC精神活性有關(guān)的區(qū)域高度表達。CB1R的功能主要受細胞膜中微區(qū)域“脂筏”(lipid rafts)的影響，“脂筏”能夠調(diào)節(jié)CBRs-依賴的信號通路，該調(diào)節(jié)作用主要取決于細胞膜膽固醇含量，高濃度AEA引起的肝臟星形細胞壞死能被膽固醇耗竭劑抑制［17］。CB1R主要參與中樞逆行性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，其過程大致為:活化的突觸后神經(jīng)元釋放eCBs，eCBs逆向作用于突觸前CB1R，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞膜對Ca2+、K+的通透性和AC活性，最終導(dǎo)致GABA能、谷氨酸能等神經(jīng)元遞質(zhì)釋放。此逆行性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與突觸可塑性密切相關(guān)［18］。

eCBs激活CBRs后，由Gi/o蛋白介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Gi/o蛋白活化后，其α和βγ亞單位分離。Gα亞單位能抑制AC活性，從而抑制ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，阻斷cAMP/PKA及PKC/JNK信號級聯(lián)［19］，影響后續(xù)作用靶點的效應(yīng)，如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白/活化轉(zhuǎn)錄因子(CREB/ATF)［20］。Gβ/γ 亞單位能夠通過激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)，增強PI-3K/PKB/Akt信號，促進細胞生長分化［21］或通過調(diào)節(jié) ERK1/2磷酸化，促進髓鞘再生［22］。CBRs激活也可通過cGMP形成和cAMP減少抑制Ca2+通道，激活K+通道(Fig 1)。

Fig 1 Signal transduction of CBRs

3.2 GPR55，TRPV1和 PPARs受體 eCBs除了作用于CBRs外，還能與GPR55，TRPV1和PPARs等受體作用，從而調(diào)控非依賴CBRs的細胞功能(Tab 2)。

Tab 2 Effects of GPR55，TRPV1，PPARs activated by eCBs

3.2.1 GPR55 大麻素的某些生理作用(如止吐作用)可能非依賴于CBRs，這些作用與機體中尚未被發(fā)現(xiàn)的CBR亞型有關(guān)［12］。近期對CBR亞型的探索主要集中于GPR55，該受體被AEA和2-AG激活后，胞質(zhì)Ca2+濃度上升，小G蛋白RhoA、Rac和 Cdc42被激活［23］，ERK 磷酸化。

3.2.2 TRPV1 AEA的內(nèi)源性辣椒素活性能引發(fā)胞質(zhì)Ca2+濃度升高，半胱天冬酶活性增強，細胞色素C釋放增加，線粒體解偶聯(lián)增加及促凋亡激酶活化等生理效應(yīng)［14］。CB1R敲除的小鼠仍表現(xiàn)AEA的某些大麻素樣效應(yīng)，可能與AEA對TRPV1的完全激動作用有關(guān)。

3.2.3 PPARs eCBs激活 PPARs后，能產(chǎn)生某些與激活CBRs相反的生理效應(yīng)，包括細胞內(nèi)活性氧(ROS)增加;酪氨酸激酶表達上調(diào);脂肪連接蛋白和脂蛋白脂酶表達上調(diào)。從而參與機體炎癥反應(yīng)、神經(jīng)保護、脂肪代謝和認知功能調(diào)節(jié)等過程［15］。

4 eCBs的生物降解

eCBs發(fā)揮相關(guān)生理作用后，立即被重攝取、水解、失活。AEA和2-AG的主要水解酶分別為脂肪酰胺水解酶(FAAH)和甘油一酯酶(MGL)，也能被其他酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯锘钚晕镔|(zhì)，如被COXII轉(zhuǎn)化為前列腺胺/酯［24］。

4.1 eCBs的重攝取 eCBs在細胞內(nèi)水解，機體存在加速eCBs內(nèi)移的機制(Fig 2)。eCBs跨膜轉(zhuǎn)運體(EMT)介導(dǎo)eCBs內(nèi)移，其分子特征有待確證。AEA的初攝取速率對存在重攝取抑制劑不敏感，但隨著FAAH活性的下降，AEA攝取速率減慢，即細胞對AEA的攝取具有時間依賴性［25］。因而，細胞攝取AEA的速率受FAAH活性控制，可能是通過維持細胞內(nèi)外AEA濃度梯度發(fā)揮該控制作用。細胞膜膽固醇含量影響其對AEA的攝取能力。AEA能與細胞膜內(nèi)膽固醇形成復(fù)合物，將影響AEA攝取速率［17］。類FAAH-1大麻素轉(zhuǎn)運體(FLAT)［26］、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)和熱休克蛋白70(hsp70)介導(dǎo) eCBs跨膜后轉(zhuǎn)運［27］。

Fig 2 Reuptake mode of AEA

4.2 eCBs的水解 eCBs被重攝取后，AEA主要被FAAH催化水解失活，分解為花生四烯酸(AA)和乙醇胺;而2-AG則主要被MGL催化水解失活，分解為AA和甘油。

4.2.1 NAE 水解酶

4.2.1 .1 FAAH FAAH基因敲除或用藥理學(xué)方法抑制該酶活性將導(dǎo)致中樞和外周系統(tǒng)NAE水平明顯上升［28］，提示FAAH強烈促進NAE水解。FAAH主要存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，具有容納NAE的?；糠值孽；溄Y(jié)合通道和使乙醇胺離去基團進入細胞質(zhì)的端口［29］。

4.2.1 .2 FAAH-2 該酰胺酶具有 Ser-Ser-Lys催化結(jié)構(gòu)，主要位于細胞質(zhì)的脂滴中，對NAE水解活性較FAAH弱［30］。因此，該酶可能主要參與外周NAE水解;而FAAH失活時，F(xiàn)AAH-2可能為NAE的主要水解酶。

4.2.1 .3 NAAA N-?；掖及匪馑嵝怎０访?NAAA)在免疫細胞(尤其巨噬細胞)中高度表達，主要位于溶酶體中。NAAA在酸性條件下活性較高，對PEA較其它NAE的水解活性強［31］。PEA具有抗炎作用，在細胞炎性反應(yīng)中，NAAA活性較高，因此，抑制NAAA活性可能是治療中樞神經(jīng)和外周炎癥的有效途徑之一。

上述3種NAE水解酶的組織分布特異性表明它們在調(diào)節(jié)NAE水平時，發(fā)揮各自不同的功能。FAAH是中樞神經(jīng)系統(tǒng)AEA的水解酶，F(xiàn)AAH-2與NAAA的作用有待進一步研究。FAAH抑制后，多種NAE水平均有所上升，這是FAAH抑制劑導(dǎo)致多種生理效應(yīng)的基礎(chǔ)。

4.2.2 2-AG 水解酶

4.2.2 .1 MGL MGL在神經(jīng)細胞突觸前高度表達，是控制2-AG逆行性信號持續(xù)時間的關(guān)鍵酶［32］。抑制MGL活性能有效提高中樞和外周2-AG水平，增強CB1R依賴的生理效應(yīng)［33］。

4.2.2 .2 FAAH 某些MGL活性抑制、免疫耗竭或MGL基因沉默的細胞同樣具有水解2-AG的能力，表明機體存在其他2-AG能提高某些組織2-AG水平［34］。FAAH抑制或基因敲除對2-AG水平無影響［35］。體外實驗表明FAAH能有效催化2-AG水解;而運用氨甲基酸酯FAAH抑制劑FAAH對2-AG的水解活性可能具有組織或生理/病理條件特異性。

4.2.2 .3 ABHD6/12 小鼠大腦內(nèi)，α/β 水解酶 12(ABHD6/12)催化大部分非MGL途徑2-AG的水解。MGL、ABHD6和ABHD12的細胞分布不同，表明它們具有組織特異性，分別調(diào)節(jié)機體不同區(qū)域的2-AG信號［36］。

5 結(jié)語

ECS與神經(jīng)保護、記憶、腫瘤、肥胖、免疫功能調(diào)節(jié)和心血管系統(tǒng)疾?。?7］等多種病理、藥理作用有關(guān)。盡管大量體外實驗表明作用大麻素受體的藥物具有神經(jīng)保護作用，但臨床直接應(yīng)用此類藥物尚需解決以下問題:首先，CBRs在體內(nèi)分布廣泛，直接作用CBRs的藥物缺乏組織選擇性;其次，直接作用CBRs的藥物多數(shù)易被體內(nèi)酯酶或酰胺酶水解，影響藥效持續(xù)時間和強度。機體采用“按需”合成方式釋放eCBs，因而eCBs的生物合成具有時空特異性。通過eCBs水解酶抑制劑調(diào)節(jié)eCBs的代謝過程，可有效改變靶組織eCBs水平而不影響正常組織，具有作用的靶向性。目前多使用FAAH抑制劑調(diào)節(jié)靶部位eCBs濃度，延長eCBs在靶部位的作用時間和強度，發(fā)揮靶向神經(jīng)保護作用。

對內(nèi)源性大麻素代謝途徑的深入研究有助于揭示大麻素系統(tǒng)生理、病理作用，將加速ECS相關(guān)疾病治療藥物的研發(fā)和新型治療策略的探索。

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