益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合化療對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌免疫功能的影響

張 斌,指導(dǎo):吳勉華

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇南京210046)

原發(fā)性支氣管肺癌(肺癌)是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查研究,2002年全世界肺癌新發(fā)病例約為135萬(wàn),死亡118萬(wàn),居惡性腫瘤第1位[1]?；熓侵型砥诜伟┑闹饕委熓侄?吉西他濱聯(lián)合順鉑方案為其一線方案?；熕幬飳?duì)免疫細(xì)胞有一定的抑制。筆者以科室自擬益氣養(yǎng)陰中藥聯(lián)合化療,觀察其對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌免疫功能的影響,以闡明益氣養(yǎng)陰在中晚期非小細(xì)胞肺癌患者治療中的重要作用。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 見(jiàn)衛(wèi)生部頒發(fā)《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC,病理類(lèi)型有腺癌、鱗癌、其他類(lèi)型。分期標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)2009年第7版。

1.1.1 一般資料 2010年1月-2012年6月無(wú)錫市第四人民醫(yī)院腫瘤科收治住院的ⅢB～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者45例。中藥聯(lián)合化療觀察組(23例),單純化療對(duì)照組(22例),2組在性別、年齡、病理類(lèi)型、淋巴細(xì)胞免疫功能等基線資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 2組患者臨床基本特征比較( x±s) 例

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)病理證實(shí)ⅢB期～Ⅳ期;2)中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛;3)愿意接受中藥治療;4)預(yù)計(jì)生存期4個(gè)月以上;5)卡氏評(píng)分≥60分;6)無(wú)心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾患;7)依從性好,可隨訪。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;2)卡氏評(píng)分<40分;3)過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者;4)依從性差,不能按照要求口服中藥者。

1.2 治療方法 按患者就診順序?qū)⑵鏀?shù)者納入中藥聯(lián)合化療觀察組,偶數(shù)者納入單純化療對(duì)照組。對(duì)照組患者行吉西他濱+順鉑(Gp)方案化療。具體方案為 :吉西他濱(GEM,澤菲針)1 250 mg/m2dL、8,順鉑(DDP,諾欣針)25 mg/m2dL-3,阿扎司瓊止吐處理,每28 d為1周期,共化療2周期。觀察組患者在Gp方案化療基礎(chǔ)上在化療期間及化療的間歇期同時(shí)口服益氣養(yǎng)陰中藥,組方以南沙參、北沙參、茯苓、白術(shù)、黃芪、淫羊藿、麥冬、女貞子、天花粉、黃精、玉竹、陳皮、甘草、魚(yú)腥草、白花蛇舌草為基本方。兼陰虛熱毒者加蚤休、龍葵、山豆根等,兼痰濕者加貝母、半夏、薏苡仁、瓜蔞等。中藥材來(lái)自于無(wú)錫中天天然藥物有限公司,經(jīng)無(wú)錫市第四人民醫(yī)院藥劑科鑒定,每付中藥進(jìn)行2次煎煮,取藥液共300mL分早、晚各1次服用,每日1劑,每周期連續(xù)服用中藥28 d,共2個(gè)周期。

1.3 評(píng)價(jià)內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 免疫功能評(píng)估 在化療前1天及2周期化療后第21天檢測(cè)免疫功能,采用免疫熒光染色及流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞)和免疫球蛋白指標(biāo)(IgA、IgG、IgM)。

1.3.2 臨床情況評(píng)估 1)體力狀況評(píng)分:采用Karnofsky評(píng)分法,在治療前及2個(gè)療程結(jié)束后均給予評(píng)分,凡在2療程結(jié)束后較治療前評(píng)分增加≥10分者為提高,減少≥10分者為降低,增加或減少<10分為穩(wěn)定,并計(jì)算穩(wěn)定率。2)體質(zhì)量變化:治療后較治療前體質(zhì)量增加或減少1 kg為“增加”或“減少”,未超過(guò)1 kg為“穩(wěn)定”,并計(jì)算穩(wěn)定率。

1.3.3 安全性和毒性反應(yīng)評(píng)價(jià) 按WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí),評(píng)定治療期間的安全性以及出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述,治療前各組間的均衡比較采用單樣本t檢驗(yàn)以及單因素方差分析(One-Way ANOVA),組內(nèi)治療前后差異采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn),組間治療前后差異比較采用協(xié)方差分析。所有假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫功能差異比較 見(jiàn)表2、表3。表2可以看出,2個(gè)周期治療后,對(duì)照組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前下降(P<0.05),觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前有提高(P<0.05),有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患者治療前后NK細(xì)胞的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組組間比較,觀察組CD3+、CD4+/CD8+水平較對(duì)照組高(P<0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外從表3可以看出,觀察組免疫球蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明化療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥可以通過(guò)提高患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值以及穩(wěn)定免疫球蛋白水平,從而提高患者的免疫功能。

表2 2組患者治療前后T細(xì)胞亞群免疫功能變化的比較( x±s)

表3 2組患者治療前后免疫球蛋白水平變化的比較( x±s)g/L

2.2 臨床情況評(píng)估比較 體力狀況評(píng)分比較及體質(zhì)量變化比較,見(jiàn)表4。治療后,觀察組患者KPS評(píng)分及體質(zhì)量變化的穩(wěn)定率均高于對(duì)照組(P<0.05),提示化療聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥治療可以穩(wěn)定患者的KPS評(píng)分和體質(zhì)量,提高生活質(zhì)量,為后續(xù)的進(jìn)一步治療提供條件。

表4 2組患者KPS評(píng)分和體質(zhì)量變化情況比較 例

2.3 不良反應(yīng)及血液學(xué)毒性比較 見(jiàn)表5。2組患者主要毒性反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少等,但均不嚴(yán)重。經(jīng)秩和檢驗(yàn),觀察組和對(duì)照組在胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞和血小板減少方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)照組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞和血小板減少較觀察組嚴(yán)重。

表5 2組患者化療后血液學(xué)毒性及不良反應(yīng)比較例(%)

3 討論

原發(fā)性支氣管肺癌為常見(jiàn)惡性腫瘤,約70%的患者在確診時(shí)已屬Ⅲ～Ⅳ期[2],這些患者因失去手術(shù)機(jī)會(huì)而以放、化療為主要治療手段。近年隨腫瘤新藥的上市在一定程度提高了患者總生存期,但其療效達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期,且治療后的毒、副反應(yīng)給病人帶來(lái)的痛苦甚至大于腫瘤本身。作為祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的中醫(yī)藥,扶正培本中藥既可以減輕化療毒性和不良反應(yīng),又可促進(jìn)骨髓造血功能,對(duì)細(xì)胞免疫、體液免疫均有一定的增強(qiáng)作用而拮抗化療藥物引起的免疫抑制。中醫(yī)藥治療腫瘤方面,無(wú)論是在改善患者的生存質(zhì)量(包括提高免疫功能狀況,改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量,降低毒性)還是在延長(zhǎng)生存時(shí)間方面都具有重要作用。

中晚期腫瘤患者的免疫狀態(tài)紊亂及低下,且腫瘤的發(fā)展、預(yù)后與免疫功能有密切關(guān)系[3]。細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫的主力,體液免疫一般起協(xié)同作用[4]。機(jī)體血液T細(xì)胞亞群維持正常的免疫功能,CD3+T細(xì)胞代表總T細(xì)胞數(shù)量(即CD4+與CD8+T細(xì)胞總和),CD4+T細(xì)胞具有免疫記憶及直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功能,CD8+T細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞,兩者相互協(xié)調(diào)、相互制約而共同參與對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用[5]。CD4+/CD8+比值保持動(dòng)態(tài)平衡可維持細(xì)胞免疫功能穩(wěn)定,其比值降低表明細(xì)胞免疫功能低下。免疫球蛋白識(shí)別并特異性結(jié)合抗原發(fā)揮免疫效應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,觀察組在2個(gè)周期化療后 CD4+、CD4+/CD8+水平下降(P<0.05),提示化療對(duì)機(jī)體的T淋巴細(xì)胞免疫功能有抑制作用。而觀察組患者化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較化療前有提高(P<0.05),表明益氣養(yǎng)陰中藥具有改善機(jī)體免疫功能作用;另外觀察組免疫球蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.05),說(shuō)明益氣養(yǎng)陰中藥能增加機(jī)體免疫球蛋白水平。益氣養(yǎng)陰中藥不僅能夠改善細(xì)胞免疫功能,而且還能夠提高機(jī)體體液免疫功能。

從肺癌病因病機(jī)的發(fā)展過(guò)程來(lái)看[6-7],氣陰兩虛證候在中晚期肺癌患者中尤為常見(jiàn)。正虛邪實(shí)是肺癌的基本病機(jī),正是由于陰虛、氣陰兩虛、毒瘀互結(jié)是肺癌發(fā)病的重要機(jī)理,因此益氣養(yǎng)陰法是治療中晚期肺癌的首要立法。本研究所選用方藥以益氣養(yǎng)陰為大法,全方共奏益氣養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清熱解毒之功,以益氣養(yǎng)陰為大法,兼以化痰、清熱解毒,力爭(zhēng)扶正祛邪,邪去而不傷正。本研究結(jié)果表明,化療同時(shí)聯(lián)合益氣養(yǎng)陰的中藥治療中晚期肺癌,能夠改善機(jī)體免疫功能狀況,提高患者生存質(zhì)量,減輕化療的不良反應(yīng)而確保后續(xù)治療的順利進(jìn)行。至于其總生存期有無(wú)提高,等待進(jìn)一步隨訪后的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

[1]Parkin DM,Bray FB,Pisani P.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108.

[2]Yang L,Parkin DM,Li LD,et al.Estimation and projection of the national profile of canner mortality in China:1991-2005[J].Br J Cancer,2004,90(11):2157-2166.

[3]Lukaszewicz M,Mroczko B,Szmitkski M.Clinical sign if icance of interleukin-6(IL-6)as a prognostic factor of cancer disease[J].PolArch Med Wewn,2007,117(5-6):247-251.

[4]陳慰峰.醫(yī)學(xué)免疫學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2006:220-228.

[5]Wang XY,Kazim L.Immunization with tumor-derived ER chaperone grp170 elicits tumor-specific CD8+T-cell responses and reduces pulmonary metastatic disease[J].Int J Cancer,2003,105(2):226-231.

[6]吳建春,李雁.原發(fā)性支氣管肺癌中醫(yī)證治規(guī)律的研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,27(6):930-932.

[7]張?chǎng)?肺癌晚期病機(jī)演變規(guī)律探討[J].吉林中醫(yī)藥,2007,27(3):1-2.