復(fù)方田七胃痛膠囊聯(lián)合治療老年人胃食管反流病90例臨床療效觀察

張昌欨，席作武

(1.武漢市第三醫(yī)院(光谷關(guān)山院區(qū))消化內(nèi)科，武漢 430074;2.河南省中醫(yī)院，鄭州 450002)

胃食管反流病(gastroesophaeal reflux disease，GERD)是常見的消化系統(tǒng)疾病，患病率隨增齡而增加。老年人是GERD的高發(fā)人群，歐美國(guó)家老年人GERD患病率高達(dá)20%～35%。老年人GERD在臨床上治療較為棘手，且病情容易反復(fù)。筆者2009年2月至2012年2月對(duì)180例老年人GERD患者進(jìn)行了為期3年的對(duì)照試驗(yàn)，觀察了復(fù)方田七胃痛膠囊與泮托拉唑鈉腸溶膠囊聯(lián)合用藥的臨床療效、安全性及不良反應(yīng)。同時(shí)比較了復(fù)方田七胃痛膠囊與泮托拉唑鈉腸溶膠囊聯(lián)合用藥和泮托拉唑鈉腸溶膠囊單獨(dú)用藥之間的差異情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2009年2月至2012年2月收集門診經(jīng)胃鏡檢查、食管測(cè)壓、食管24h pH值監(jiān)測(cè)及胸片等方法確診的GERD老年患者180例，其中男104例，女76例，年齡57～74歲，平均年齡(62.6±6.1)歲，GERD病程(4周～3年)。其中合并有高血壓病患者67例，糖尿病患者22例，冠心病患者28例。將以上180例患者隨機(jī)分為泮托拉唑鈉腸溶膠囊單獨(dú)治療組和聯(lián)合用藥組，2組在病情、年齡、體質(zhì)量等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。反流性食管炎內(nèi)鏡診斷使用洛杉磯分類方法［1］。受試患者均經(jīng)行胸片、心電圖、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)或冠脈造影檢查以排除肺部疾患和心源性胸痛，并參加中國(guó)胃食管反流病研究協(xié)作組認(rèn)定的胃食管反流病診斷問(wèn)卷(Reflux disease questionnaire，RDQ)調(diào)查。RDQ量表評(píng)分癥狀頻率計(jì)分加程度計(jì)分總分均≥12分可確診為GERD。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 在用藥觀察前1周內(nèi)服用過(guò)抑酸藥或中和胃酸藥物者;以及患有嚴(yán)重心、腦、肺、腎功能不全或血液系統(tǒng)疾病者;患有前列腺肥大、青光眼者;入選前就有發(fā)熱、惡心、嘔吐等可能影響服藥和療效分析者均不在病例收集之列。

1.2 治療方案

泮托拉唑鈉腸溶膠囊單用藥治療組口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊(海南海力制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080292)40mg口服，每日2次;聯(lián)合用藥組口服復(fù)方田七胃痛膠囊(三金集團(tuán)桂林三金生物藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z45020611)1.5g，每日3次，餐后1h服用;同時(shí)口服泮托拉唑鈉腸溶膠囊40mg，每日2次，全程療效觀察時(shí)間為4周。用藥期間患有高血壓、糖尿病、冠心病等疾病患者不影響療效觀察的前提下繼續(xù)服用降壓、降糖等藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀評(píng)估 采用問(wèn)卷調(diào)查法，評(píng)估所有患者治療前后及治療后癥狀改善程度。所有患者于治療前、治療后均接受中國(guó)胃食管反流病研究協(xié)作組認(rèn)定的胃食管反流病診斷問(wèn)卷(Reflux disease questionnaire，RDQ)調(diào)查［2］。RDQ 量表是以癥狀積分為主的病史調(diào)查，國(guó)內(nèi)外的研究均已證實(shí)其有助于GERD的診斷［3］。該表以胃食管反流病的4個(gè)癥狀即燒心、胸骨后疼痛、反酸、反食為統(tǒng)計(jì)癥狀，對(duì)治療后近4周癥狀的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度分別進(jìn)行評(píng)分。具體的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下。

發(fā)作頻率計(jì)分:每周觀察患者，無(wú)癥狀為0分，癥狀出現(xiàn)頻度 ＜1d/周、2d/周、3d/周、4 ～5d/周及 6～7d/周分別計(jì)為1、2、3、4、5 分，最高可達(dá)20 分(即每周都有4 或5 分)［2］。

癥狀程度計(jì)分:每周觀察患者，無(wú)癥狀為0分;癥狀不明顯，在醫(yī)生提醒下發(fā)現(xiàn)為1分;癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥為3分;癥狀非常明顯，影響日常生活，需長(zhǎng)期服藥治療為5分。癥狀介于1分和3分之間為2分，介于3分和5分之間為4分。觀察期為4周，最高可達(dá)20分。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 有效:發(fā)作頻率計(jì)分:＜12分/4周，癥狀程度計(jì)分:＜12分/4周;無(wú)效:發(fā)作頻率計(jì)分:＞12分/4周，癥狀程度計(jì)分:＞12分/4周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用χ2檢驗(yàn)運(yùn)用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)定比較

表1顯示，經(jīng)過(guò)4周治療，2組臨床療效比較，泮托拉唑鈉腸溶膠囊單用藥治療組和聯(lián)合用藥組有效率分別為81%(73/90)、90%(82/90);無(wú)效率分別為19%(17/90)、9%(8/90)。聯(lián)合用藥組對(duì)老年人GERD的治療較單獨(dú)服用泮托拉唑鈉腸溶膠囊治療組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示泮托拉唑鈉腸溶膠囊聯(lián)合復(fù)方田七胃痛膠囊對(duì)老年人GERD的治療是對(duì)單用泮托拉唑鈉腸溶膠囊的有益補(bǔ)充。

表1 2組臨床療效比較

2.2 不良反應(yīng)

2組患者均完成治療方案，所有受試者用藥前后呼吸、血壓、心率無(wú)異常改變。全部受試者用藥前后均進(jìn)行血、尿常規(guī)檢查及肝、腎功能、血糖和心電圖檢查，均未出現(xiàn)與用藥有關(guān)的異常改變。

3 討論

GERD的發(fā)病機(jī)制主要是食管抗反流屏障功能失調(diào)，包括下食管括約肌(LES)一過(guò)性松弛增加或壓力下降、反流物的質(zhì)和量、食管內(nèi)反流物清除障礙、食管局部黏膜防御能力下降、胃排空延遲等多個(gè)方面。

老年人胃食管反流病發(fā)病率高的原因有以下幾方面:(1)老年人LES壓力低于中青年人;(2)老年人因心腦血管疾病、肺部及骨關(guān)節(jié)退行性疾病而常用某些藥物，如α-受體阻斷劑、β-受體興奮劑、抗膽堿能藥物、鈣拮抗劑、硝酸鹽類、左旋多巴、止痛劑、茶堿類藥物、非甾體類抗炎藥等，均可降低LES壓力，影響食管蠕動(dòng)或損傷食管黏膜;(3)老年GERD患者常伴有食管裂孔疝，破壞了胃食管結(jié)合部的正常解剖關(guān)系，LES移位、His角及膈食管韌帶對(duì)LES的外壓作用減弱;(4)食管內(nèi)反流物的清除有賴于食管蠕動(dòng)、唾液重力、唾液對(duì)反流稀釋與中和作用，但老年人食管蠕動(dòng)幅度下降，無(wú)傳導(dǎo)的自發(fā)收縮增加及唾液分泌明顯減少，從而增加了食管黏膜在反流物中的暴露時(shí)間;(5)老年人胃排空能力下降，胃內(nèi)壓增高，超過(guò)LES壓力導(dǎo)致反流發(fā)生;(6)老年人食管上皮再生修復(fù)能力降低，食管黏膜抵抗力反流物損傷的能力減弱。

與中青年人GERD比較，老年人GERD的臨床表現(xiàn)有以下特點(diǎn):(1)反酸、胃灼熱等典型癥狀較少見或缺如，常與內(nèi)鏡下的病變程度不一致，而食欲減退、嘔吐、吞咽困難、貧血、體質(zhì)量減輕等非典型癥狀相對(duì)多見;(2)伴出血(嘔血或和黑便)的較多，老年人反流性食管炎伴出血者占14.6%，而中青年反流性食管炎只占6.9%;(3)老年人反流性食管炎的相關(guān)并存疾病以食管裂孔疝和殘胃較多，而中青年反流性食管炎患者并存十二指腸潰瘍較多;(4)老年人GERD并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病較多，如反流性咽喉炎、吸入性支氣管炎、吸入性肺炎、支氣管哮喘、肺膿腫、肺間質(zhì)纖維化等［4］。

無(wú)論老年人和非老年人，男性GERD的發(fā)病率明顯高于女性［5］，與男性比女性有更多的不良嗜好(如吸煙、飲酒等)有關(guān)。吸煙可使LES張力過(guò)低，食管反流頻數(shù)增加，導(dǎo)致胃內(nèi)容物反流入食管下段，如果不及時(shí)清除易導(dǎo)致反流性食管炎;吸煙也能造成食管與胃之間屏障的破壞，出現(xiàn)反酸、噯氣、燒心等癥狀;另外，吸煙還能使幽門括約肌功能失常而導(dǎo)致反流，增加了胃內(nèi)膽酸與溶血卵磷脂濃度，當(dāng)其反流到食管時(shí)又干擾了食管炎癥的愈合［6］。飲酒可以直接損傷食管黏膜，同時(shí)也降低食管下段括約肌的壓力，延長(zhǎng)食管的清除時(shí)間。

值得注意的是，雖然燒心、反酸是GERD最常見的癥狀，但也有少數(shù)患者消化系統(tǒng)以外的臨床表現(xiàn)更為突出，為此就診于其他科室，尤其是呼吸科。如由于患者下食管括約肌松弛、胃酸反流，可刺激咽部引起慢性咳嗽。GERD與哮喘關(guān)系尤為密切，哮喘門診約半數(shù)患者有GERD癥狀，可能與胃酸刺激支氣管黏膜有關(guān)。對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的哮喘應(yīng)考慮GERD的可能［7］。GERD與慢性肺間質(zhì)病的關(guān)系也已引起關(guān)注。GERD還可引起慢性喉炎，患者可因聲音嘶啞而就診于耳鼻喉科［8］。

老年人GERD的診斷主要依據(jù)患者的癥狀及內(nèi)窺鏡檢查，對(duì)于內(nèi)鏡下未見食管黏膜損傷而伴有非典型胃食管反流癥狀者，可采用24 h食管pH監(jiān)測(cè)。24 h食管pH測(cè)定是一種敏感性高、特異性強(qiáng)的診斷方法，尤其是僅僅根據(jù)癥狀診斷不清的患者，此項(xiàng)檢查能準(zhǔn)確地證實(shí)是否存在病理性胃食管反流。在評(píng)估GERD病情實(shí)際嚴(yán)重程度的時(shí)候，除外內(nèi)鏡下食管損傷的程度，發(fā)作頻率的密集性而非癥狀主觀感覺的嚴(yán)重性有決定意義［9］。

由于老年人發(fā)生的危險(xiǎn)因素隨年齡增加而加重，因此老年人GERD是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，絕大多數(shù)老年人GERD需維持治療甚至終身治療［10］。

目前老年人GERD的治療主要是根據(jù)病情輕重，給予相應(yīng)的生活輔導(dǎo)及藥物治療，臨床上僅對(duì)極少數(shù)難治、反復(fù)發(fā)作的患者及有并發(fā)癥者予以手術(shù)治療。生活輔導(dǎo)包括抬高患者床頭，避免飽餐及睡前飲食、戒煙酒、低脂肪、低糖飲食等。GERD藥物的治療目的是控制癥狀、治愈食管炎、減少?gòu)?fù)發(fā)和預(yù)防并發(fā)癥。

自質(zhì)子泵抑制劑問(wèn)世以來(lái)，大多數(shù)GERD患者的癥狀得到控制，食管炎的病損得以愈合，但欲長(zhǎng)期緩解癥狀需長(zhǎng)程治療。據(jù)報(bào)道，經(jīng)用質(zhì)子泵抑制劑得以控制的GERD一旦停藥，復(fù)發(fā)率可達(dá)75% ～92%［11］。如何針對(duì)老年人GERD疾病特點(diǎn)，選用安全且有效的藥物進(jìn)行治療，提高療效，降低復(fù)發(fā)率，避免藥物的不良反應(yīng)是臨床上較為棘手且迫切需要解決的問(wèn)題。

泮托拉唑鈉腸溶膠囊為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對(duì)H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。該藥能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后1個(gè)過(guò)程，故本品抑酸能力強(qiáng)大，它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。

泮托拉唑鈉腸溶膠囊與其他藥物伍用時(shí)，具有藥物間相互作用小的優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)肝細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P450酶系的第I系統(tǒng)進(jìn)行代謝，同時(shí)也可以通過(guò)第II系統(tǒng)進(jìn)行代謝。當(dāng)與其他通過(guò)P450酶系代謝的藥物伍用時(shí)，泮托拉唑鈉腸溶膠囊的代謝途徑可以通過(guò)第II酶系統(tǒng)進(jìn)行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性作用，減少體內(nèi)藥物間的相互作用，無(wú)致突變、致癌和致畸作用。

復(fù)方田七胃痛膠囊以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，選用傳統(tǒng)中藥，依據(jù)養(yǎng)治并行的藥理，合理組方以現(xiàn)代化生產(chǎn)工藝精制而成的品質(zhì)優(yōu)良的純中藥。復(fù)方田七胃痛膠囊主要成分包括三七、延胡索、香附、茱萸、瓦楞子、枯礬、甘草、白芍、白及、川楝子、氧化鎂、碳酸氫鈉、顛茄流浸膏，具有起效迅速、制酸止痛、理氣化瘀、溫中健脾、收斂止血的作用，并能夠有效地抑制胃酸反流。

從本文2組病例的臨床觀察，泮托拉唑鈉腸溶膠囊治療老年人GERD有較好的療效，如果與復(fù)方田七胃痛膠囊聯(lián)合用藥將效果更佳。聯(lián)合用藥的療效優(yōu)于單獨(dú)用藥，提示復(fù)方田七胃痛膠囊聯(lián)合泮托拉唑鈉腸溶膠囊對(duì)老年人GERD的治療是對(duì)單用泮托拉唑鈉腸溶膠囊的有益補(bǔ)充。

復(fù)方田七胃痛膠囊和泮托拉唑鈉腸溶膠囊2種藥物的服藥依從性好，使用安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低，不影響重要臟器功能，這種中西醫(yī)藥聯(lián)合治療老年人GERD的方法值得在臨床推廣使用。

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