維生素C的免疫功能及其緩釋技術(shù)

聶懷鑫，王佃亮

維生素 C（vitamin C，VC）在水果和蔬菜中含量豐富，缺乏它可引起壞血病，被稱為抗壞血病維生素。隨著維生素C的廣泛應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)維生素 C能有效地提高機體免疫力，甚至對癌癥也有一定治療作用，但長期大劑量使用維生素 C 會出現(xiàn)一系列問題。改善維生素 C的劑型，使之更加安全、有效應(yīng)用于臨床成為當前研究的熱點。納米微球緩釋制劑可以提高藥物的使用效率，減少患者的服藥次數(shù)，提高患者的用藥依從性。本文就維生素 C的新功能、新應(yīng)用及其緩釋技術(shù)進行總結(jié)。

1 維生素 C的性質(zhì)和作用

維生素 C（2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內(nèi)酯），分子式C6H8O6，結(jié)構(gòu)如圖 1 所示。維生素 C是一種水溶性維生素，無色晶體，酸性，具有較強的還原性，加熱或在溶液中易氧化分解，在堿性條件下更易被氧化。

圖1 維生素 C結(jié)構(gòu)式

維生素 C 在氧化還原代謝反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用。能促進腸道內(nèi) Fe2+的吸收，并能使腸道內(nèi)的Fe3+還原為Fe2+，進而被腸道吸收。維生素 C 可以激活肝線粒體中的細胞色素 C 生物合成，細胞色素 C 在血液中的濃度越高，血液中膽固醇濃度就越低，維生素 C 缺乏時易患高血脂癥。維生素 C 有抗組胺的作用，阻止致癌物質(zhì)的形成，并能參與免疫，增強細胞的防御功能。維生素 C 在人體內(nèi)參與糖的代謝及氧化還原過程，能促使組織產(chǎn)生細胞間質(zhì)，減少毛細血管的通透性，加速血液凝固。維生素 C 有刺激造血系統(tǒng)、參與解毒等作用，還可以治療慢性鐵中毒、特發(fā)性高鐵血紅蛋白血癥以及過敏。

2 維生素 C 與機體免疫力

維生素 C是人體免疫系統(tǒng)必需的維生素，可從多個方面增強機體的抗感染能力，缺乏維生素 C 會使機體的免疫力降低。當機體發(fā)生急性和慢性感染時，白細胞內(nèi)維生素 C的含量急劇降低，使白細胞對抗病原菌的能力下降；而當體內(nèi)維生素 C的含量高時，白細胞更加活躍，清除病原菌的能力更強；維生素 C 也是膠原合成必不可少的輔助物質(zhì)，充足的維生素 C 可以間接提高機體組織對外來病原菌的阻擋作用。近年來，維生素 C 一些免疫新功能也逐漸被人們所發(fā)現(xiàn)[1-2]。維生素 C能誘導體內(nèi)產(chǎn)生干擾素，干擾病毒mRNA 轉(zhuǎn)錄和DNA 復制，增強對病毒的抵抗力。維生素C 可增強中性粒細胞的趨化性和變形能力，提高殺菌效果。Kim等[3]研究發(fā)現(xiàn)，維生素 C 可通過增加產(chǎn)生 IFN-α/β，在病毒感染，特別是對流感病毒的感染有良好的抗病毒免疫反應(yīng)，可通過促進淋巴母細胞的生成，提高機體對外來和惡變細胞的識別和殺滅，參與免疫球蛋白合成，有效地提高機體免疫力。Rodríguez等[4]對瑞典乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，膳食維生素 C的攝入量與乳腺癌患者的生存有很大的關(guān)系。食物中的亞硝酸鹽可與胺類形成致癌物亞硝胺，但維生素 C 可與之作用，消除其致癌性。試驗中發(fā)現(xiàn)，人體膠質(zhì)瘤細胞中的超氧化物依靠吸收的維生素 C 來滅活。大劑量維生素 C 可與抗癌藥物聯(lián)合治療腫瘤，在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。

2.1 維生素 C 對動物免疫力和生長發(fā)育的影響

低等動物的免疫系統(tǒng)主要依靠非特異性免疫來實現(xiàn)。低等動物非特異性免疫水平的高低與白細胞對病原菌的吞噬能力及溶菌酶的活性有關(guān)。維生素 C是一種調(diào)節(jié)低等動物免疫功能的免疫調(diào)節(jié)因子，能顯著提高動物的免疫能力。它可以增強低等動物對多傳染性病原的非特異性免疫反應(yīng)，提高低等動物的整體抗病力。劉楊等[2]通過研究維生素 C 對建鯉腸道上皮細胞增殖分化、結(jié)構(gòu)和功能的影響，發(fā)現(xiàn)適當添加維生素 C 可以促進建鯉腸道上皮細胞增殖分化，改善細胞膜結(jié)構(gòu)的完整性，增強腸上皮細胞的功能和氨基酸代謝，提高細胞蛋白質(zhì)沉積。周立斌等[5]研究發(fā)現(xiàn)，飼料中未添加維生素 C組的美國紅魚血清溶菌酶、超氧化物岐化酶（SOD）和總補體活性顯著低于維生素 C 添加組，美國紅魚血清 SOD 活性隨維生素 C 添加水平的增加而顯著升高。廖暢宇等[6]對七彩神仙魚幼崽投喂含有維生素 C的飼料，發(fā)現(xiàn)當飼料中維生素 C的添加量達到 500.0 mg/kg時，七彩神仙魚幼崽血清替代補體活力、溶菌酶活力和白細胞吞噬活性均開始明顯高于對照組，且同一水平隨時間的增加而升高。曹志華等[7]以體重在16.8～24.3 g的黃鱔為研究對象，在飼料中加入了不同比例的維生素 C 磷酸酯，發(fā)現(xiàn)吞噬細胞活性在飼料中 VC 添加量為400.0～600.0 mg/kg時達到最高，而溶菌酶活性在VC 添加量為200.0 mg/kg時達到最高。在不同組織中 SOD的活性有顯著差異，與對照組相比，當飼料中 VC 添加量為50.0 mg/kg 時，SOD活性顯著降低。這表明當飼料中 VC 添加量在400.0～800.0 mg/kg 時，黃鱔能獲得最好的非特異性免疫。維生素C 作為水產(chǎn)動物重要的免疫增強劑，在水產(chǎn)飼料中占據(jù)著不可或缺的重要地位。如何更好地利用維生素 C，提高維生素 C 在養(yǎng)殖業(yè)中利用率以及開發(fā)其在動物免疫中的新功能是當下研究的重點。

2.2 維生素 C 對人體免疫力的影響

人體的免疫系統(tǒng)包括體液免疫與細胞免疫。細胞免疫是通過 T 淋巴細胞來實現(xiàn)的，體液免疫則是由 B 淋巴細胞來實現(xiàn)的。維生素 C 可促進淋巴母細胞的生成，提高機體對外來和惡變細胞的識別和殺滅，并且參與免疫球蛋白的合成，可以有效地提高機體的免疫能力。

張立新和高志星[8]將隨機抽取的61 名腸易激綜合征（IBS）患者分為治療組30 例和對照組31 例。對治療組進行大劑量維生素 C 治療，對照組進行小劑量維生素 C治療。發(fā)現(xiàn)大劑量維生素 C 可提高淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，刺激機體產(chǎn)生細胞因子，增強細胞介導的免疫反應(yīng)參數(shù)，提高免疫功能。付慶元等[9]將 70 例腦梗死患者分為觀察組和空白對照組。空白對照組僅應(yīng)用腦血管病的常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上每日靜滴維生素 C 5.0 g。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)觀察組維生素的含量較對照組明顯升高、免疫功能明顯高于空白對照組。說明大劑量的維生素 C能明顯改善腦血管病患者的免疫功能。

經(jīng)過臨床醫(yī)生的長期探索發(fā)現(xiàn)，大劑量維生素 C 不僅能提高機體的免疫力，還對各種疾病具有治療或輔助治療的作用。李勇等[10]通過 MTT 法檢測發(fā)現(xiàn)維生素 C 對肝癌細胞 SMMC-772的增殖生長有抑制作用，且有濃度和時間依賴性。宋漢義[11]隨機選擇 50 例白內(nèi)障摘除人工晶體植入術(shù)后并發(fā)角膜水腫、失代償?shù)幕颊撸渲?25 例給予球結(jié)膜下注射維生素 C 注射液（觀察組），25 例按常規(guī)治療（對照組）。治療 1周后，對照組治愈率為44%，觀察組治愈率為84%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明維生素 C 治療早期角膜水腫、失代償有顯著療效。王光輝[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)，大劑量的維生素 C 有助于降低高血壓。韋海濤[13]采用在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注維生素 C 治療 21 例急性胰腺炎患者和8 例重癥患者。發(fā)現(xiàn)大劑量維生素 C能清除異常增多的氧自由基，減輕胰腺炎患者的炎癥反應(yīng)，改善臟器功能。Ghomian等[14]通過對 170 名懷孕婦女的研究發(fā)現(xiàn)，14周妊娠后補充維生素 C 可有效預防早產(chǎn)胎膜早破的發(fā)生。

人體在劇烈運動、工作后會產(chǎn)生大量的活性氧，會對肌肉造成損傷，需要補充維生素 C 對抗氧化應(yīng)激。Taghiyar等[15]通過對 64 名運動員的隨機雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，維生素 C對減少有氧運動中肌肉的損傷有重要的作用。

3 維生素 C 應(yīng)用面臨的問題

從最初的防治壞血病到現(xiàn)在的預防傳染病、促進創(chuàng)傷組織修復，維生素 C 在臨床治療上的應(yīng)用越來越廣泛，但其應(yīng)用也存在一些問題。

3.1 人們對維生素 C的錯誤認識

不少人把維生素 C 當成補藥、美容藥，濫用現(xiàn)象比較嚴重。對維生素 C的錯誤認識以及可能造成的后果主要有：①多服用維生素 C 有利于健康。婦女大量服用維生素C 可降低部分婦女的生育能力，影響胎兒發(fā)育，甚至能導致先天性壞血??；長期大量服用維生素 C 后，一旦停藥可能導致維生素 C 缺乏癥。②長期服用維生素 C 可以預防衰老。長期大量服用維生素 C 可引起視物模糊，乳腺腫大，流感樣征候群（頭痛、頭暈、惡心、胃痙攣等）；長期日服用維生素 C 超過 800 mg，將改變內(nèi)分泌代謝、免疫反應(yīng)，降低性功能，并可能出現(xiàn)血栓性靜脈炎或栓塞。③在自制的面膜或者化妝品中加入維生素 C 具有防衰老、抗氧化、美白皮膚的作用。維生素 C的確具有抗氧化、防衰老的作用，但是維生素 C是一種強抗氧化劑，在自制的面膜及化妝品中如果不注意添加濃度，會對皮膚產(chǎn)生較強的刺激作用。

3.2 維生素 C 易氧化失活

維生素 C是一種極強的還原劑，遇水、熱、光、氧、煙極易被氧化而失去生理活性。在使用維生素 C的同時，應(yīng)避光、防潮、隔絕空氣保存。Lin和Shiau[16]在石斑魚飼料中直接添加 100% 未經(jīng)修飾的維生素 C，其有效成分損失達 60%～70%。

3.3 維生素 C 影響多種藥物吸收

維生素 C 屬于酸性物質(zhì)，磺胺類藥（如復方新諾明）及其代謝產(chǎn)物在酸性環(huán)境中易形成磺胺結(jié)晶鹽而造成泌尿系統(tǒng)結(jié)石，導致腎臟損害。若病情需要同時服用，應(yīng)間隔2 h 服藥。葉酸與維生素 C 同時服用時，葉酸易發(fā)生氧化還原反應(yīng)，導致其藥效減弱。阿司匹林與維生素 C 合用會增加維生素 C的排泄，從而影響維生素 C的利用，但維生素 C 不會影響阿司匹林的藥效。當需要服用這兩種藥物時，應(yīng)先服維生素 C，至少間隔 1 h 以上再服用阿司匹林，如需同時服用，應(yīng)加大維生素 C的劑量。維生素 C 具有對抗華法林和肝素的抗凝作用，可以使凝血酶原時間縮短，減弱抗凝藥物的作用。當維生素 C 與堿性藥物配伍使用時，會發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，從而使兩種藥物都失去藥效。

3.4 長期過量使用維生素 C 會引起多種不良反應(yīng)

維生素 C 對人體有很多好處，人體每天從蔬菜水果中獲取的維生素 C的量基本可以滿足機體的需求。但當機體由于各種因素出現(xiàn)維生素 C 缺乏癥時，應(yīng)當適量補充[17]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)長期過量使用維生素 C 有很多壞處。生長期兒童維生素 C的使用量 ＞3 g/d 時，數(shù)月后會影響骨質(zhì)對鈣磷吸收，成年后易患骨?。怀扇司S生素 C的使用量＞3 g/d，尿中排出量增加，還可產(chǎn)生尿糖的陽性反應(yīng)，這有礙于醫(yī)生確切掌握降糖藥物的劑量；如服維生素 C 4g/d，可使原來中性尿液變?yōu)槿跛嵝裕s 10 d 后，可發(fā)生尿路草酸鈣結(jié)石和腎結(jié)石，嚴重者并發(fā)尿頻、尿急并產(chǎn)生血尿。維生素 C的使用劑量 ＞3～4 g/d，可出現(xiàn)對抗肝素和雙香豆素的抗凝作用，導致血栓形成，女性患者維生素 C的使用劑量 ＞5 g/d 可降低生育能力；患者大劑量使用維生素 C ＞60 d，體內(nèi)維生素 C的含量反而會下降，這是因為長期大劑量的使用維生素 C 改變了機體對維生素 C的調(diào)節(jié)機制，加速了分解和排泄。所以一旦停藥后，體內(nèi)仍保持對維生素 C的加速分解和排泄，會導致其后數(shù)日或數(shù)月間機體出現(xiàn)維生素 C 缺乏癥，早期表現(xiàn)為壞血癥狀，如齒齦腫脹及出血、牙齦松動等。雖然維生素 C是人體生命活動所必需的物質(zhì)，但過量使用出現(xiàn)的問題同樣也不容忽視。

4 維生素 C 緩釋技術(shù)

4.1 緩釋劑

面對大劑量使用維生素 C 出現(xiàn)的問題，將維生素 C制成緩釋劑是一種良好的解決策略。緩釋劑是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物的制劑。緩釋劑中的藥物按適當?shù)乃俣染徛尫牛帩舛取胺骞取辈▌虞^小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能較長時間保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。目前緩控釋制劑主要分為口服、透皮吸收、植入等用途的幾種?？诜┬陀行⊥琛⒛z囊劑、骨架片、包衣小丸骨架片、薄膜包衣骨架片。透皮給藥系統(tǒng)有藥庫型、骨架型和微囊型。植入制劑中常制成無菌小片（丸）或者生物可降解的聚合物（如聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯和乙交酯共聚物和聚乙內(nèi)酯等），以及生物不可降解的聚合物“硅橡膠”。迄今為止，國外上市的口服緩釋、控釋制劑藥物共約 200 余種。將維生素 C 制成緩釋制劑，可以長時間保持體內(nèi)濃度，降低長期大劑量使用出現(xiàn)的風險。還可以減少患者服用次數(shù)，提高患者的用藥依從性。

4.2 納米微球緩釋技術(shù)

與其他類型的緩釋制劑相比，納米微球作為藥物載體具有以下優(yōu)點[18]：①提高藥物利用率；②提高藥物的選擇性；③減少藥物對正常組織的傷害，降低毒副作用；④將藥物靶向輸送到病變部位，實現(xiàn)靶向給藥。El-Sherbiny[19]用海藻酸鈉和化學修飾的羧甲基殼聚糖通過離子交聯(lián)法制備微球，并用聚乙二醇（PEG）通過聚電解質(zhì)絡(luò)合作用與殼聚糖接枝，對微球進行包被，制備了 pH 敏感凝膠微球，然后用其負載牛血清白蛋白，載藥率可達 83.1%。Alishahi等[20]用多聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑制備殼聚糖微球，并用其負載維生素 C，實驗結(jié)果顯示微球是球形的，且?guī)д姾?，粒徑?85 nm，體內(nèi)實驗表明，3 h 后在虹鱒腸中藥物釋放率達到 10%，之后釋放速度減慢，一直持續(xù)釋放 48 h。

章蘇寧等[21]以生物相容性好的A-氰基丙烯酸正乙酯為原料，采用界面聚合的方法制備含維生素 C的納米粒子，探討了制備納米粒子的較佳條件。結(jié)果表明，所得含維生素 C的納米粒子平均粒徑為280 nm；粒子形貌為具有殼-核結(jié)構(gòu)的球形粒子；粒子中維生素 C的載藥率為17.16%。在不同溫度下對比加速老化實驗證明，納米粒子中的維生素 C的穩(wěn)定性遠高于水溶液中的VC，且在溫度越高的情況下，這種現(xiàn)象越明顯，而且實驗還發(fā)現(xiàn)，納米微球包封的藥物在血循環(huán)中保留的時間要比游離藥物長得多，可以根據(jù)實際需要，設(shè)計具有不同半衰期的納米微球作為藥物載體。以期適應(yīng)不同的藥物，達到更好的治療效果。納米微球的緩釋性能良好，可以使血藥濃度維持較長的時間，有效地提高藥物利用率，并緩解副作用的發(fā)生。

5 小結(jié)

維生素 C 除了傳統(tǒng)的抗壞血病作用外，大劑量的維生素 C 可以提高機體的免疫力，對癌癥的防治也有一定的效果。但是，大劑量的維生素 C 同樣會引起眾多的不良反應(yīng)。使用維生素 C 納米微球緩釋制劑可以減少患者的服藥次數(shù)、服用劑量，能極大地降低患者因使用藥理劑量的維生素C 帶來的風險，提高患者的用藥依從性和安全性。維生素 C納米微球緩釋制劑能大大提高維生素 C 在體內(nèi)的作用時間，作用效果，可以顯著地提高藥物的利用率，并擴大其應(yīng)用范圍，將會給其臨床應(yīng)用帶來新的生機。

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