奧拉西坦的合成工藝改進

楊英梅，蘇代國

（1.石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051；2.河北科技大學(xué)體育工作部，河北石家莊 050018）

奧拉西坦（oxiracetam）屬于治療腦血管疾病的藥物，是第4代益智類藥物、吡咯烷酮類的衍生物，化學(xué)名為2－（4－羥基吡咯烷－2－酮－1－基）－乙酰胺，商品名為健朗星、歐來寧、neuromet及neupan等。奧拉西坦首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市［1］。奧拉西坦是一種新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，能夠促進神經(jīng)細胞的功能恢復(fù)，改善腦代謝。其有多重功效，對治療健忘癥、老年癡呆癥有顯著療效，毒性極小，安全可靠，不良反應(yīng)較少［2－6］。

目前，國內(nèi)外文獻報道有關(guān)奧拉西坦的合成路線主要有以下4條：1）以4－鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，經(jīng)疊氮化、氫化、環(huán)化、氨化等步驟得到目標產(chǎn)物［7］；2）3－羥基丁酸內(nèi)酯經(jīng)環(huán)氧化作用，得到3，4－環(huán)氧丁酸鹽，再和甘氨酸或其衍生物環(huán)合得到奧拉西坦［8］；3）以3－羥基－4－鹵代羥基丁酸衍生物為起始物，經(jīng)羥基保護、環(huán)合、脫保護基、氨化等反應(yīng)過程得到產(chǎn)物［9］；4）以3－羥基－4－鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺直接環(huán)合得到產(chǎn)物。通過對這些合成路線進行比較和研究，筆者提出一種合成奧拉西坦的改進方法。

1 設(shè)計思路

綜合以上合成路線，均存在操作復(fù)雜、收率較低的特點，制約了奧拉西坦的合成發(fā)展。筆者在文獻［10］的基礎(chǔ)上，進行了合成方法的改進，將6步反應(yīng)簡化成4步反應(yīng)，首次提出了有機酸酯與甘氨酰胺鹽酸鹽的非均相酰胺化反應(yīng)過程以及水相中進行還原反應(yīng)的工藝路線，總收率達到28.1%，較專利報道（文獻［10］）收率提高了5.64%。合成路線見圖1。

圖1 合成路線Fig.1 Synthetic route

在設(shè)計環(huán)合反應(yīng)中，直接選用固體的甘氨酰胺鹽酸鹽與丁烯酸酯反應(yīng)，其在有機溶劑中的溶解度較差。主要的研究工作包括以下幾部分：1）優(yōu)化甲氧基化工藝，將收率由80%提高到96.89%；2）文獻［10］介紹的是在水中進行環(huán)合反應(yīng)，由于有機酸酯在水中不穩(wěn)定，所以篩選了醇類溶劑、酮類、鹵代烴類溶劑，優(yōu)選醇類溶劑甲醇；3）甘氨酰胺鹽酸鹽與有機酸酯反應(yīng)活性較差，需要加入堿性催化劑為縛酸劑，主要篩選了氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等，用于將甘氨酰胺游離出來，并使氨基顯出堿性，利于反應(yīng)進行，優(yōu)選碳酸鈉作為縛酸劑；4）改進還原工藝，文獻［10］使用DMF，由于DMF 沸點較高，溶劑回收比較困難，并且成本高，因此通過篩選溶劑，以及對鉑炭加氫還原工藝的研究，確定了還原時采用水作溶劑，三乙胺為催化劑，還原收率達到69.23%，較專利提高4%。

2 實驗方法與結(jié)果

2.1 4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯的合成

于反應(yīng)燒瓶中加入甲醇100mL，4－氯乙酰乙酸甲酯60g，降溫到－10 ℃，緩慢滴加氯化亞砜50 mL，控制溫度為－10～0 ℃。滴加完畢，于此溫度下保溫2h。加入0.5mL甲磺酸，減壓蒸餾除去甲醇直至不出?？刂扑囟葹?0 ℃，真空度為0.09 MPa。將殘留物降到室溫后，于100 ℃時開始收集餾份，得到4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯63.76 g，收率為96.89%。

2.2 環(huán)合制備4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酰胺

于500mL四口燒瓶中加入甲醇200mL、甘氨酰胺鹽酸鹽16.12g、無水碳酸鈉15.46g，攪拌下滴加20g的4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯，控制時間為2～3h，升溫回流24h。停止加熱，過濾。用50 mL甲醇泡洗，水浴將濾液減壓濃縮至干，加入15 mL甲醇融合析晶，于20～25 ℃緩慢攪拌過夜14 h。過濾，用25mL甲醇洗滌，抽干，于50 ℃真空干燥1h，得到4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酰胺17.6 g，收率為85.2%。將母液繼續(xù)減壓濃縮至不出時，加入5mL 甲醇融合析晶過夜，過濾、干燥，得到回收品1.0g，收率為5.3%，總收率為90.5%。

2.3 脫保護制備2，4－二氧吡咯啉－1－基乙酰胺鹽酸鹽

于250mL四口燒瓶中加入乙酸60mL，攪拌下加入4－甲氧基－吡咯啉－2－酮－1－基乙酰胺5g，通入鹽酸，于25～30℃連續(xù)通酸氣5h。過濾，用30mL二氯甲烷洗滌2次，于80 ℃真空干燥2h，得到2，4－二氧吡咯啉－1－基乙酰胺鹽酸鹽4.82g，收率為85.0%。

2.4 還原合成奧拉西坦粗品

于250 mL 四口燒瓶中加入水70 mL、三乙胺2.5mL，攪拌均勻，降溫到5～10 ℃。攪拌下分次加入5g的2，4－二氧吡咯啉－1－基乙酰胺鹽酸鹽，分次加入硼氫化鉀2.77g。于5℃保溫0.5h，升溫到25 ℃保溫1h，減壓濃縮，水浴溫度為80 ℃，濃縮至干。加入5mL甲醇融合結(jié)晶，于20～25 ℃靜置過夜，過濾，用10mL甲醇洗滌，抽干，于50 ℃真空干燥0.5h，得粗品3.42g，含量為83.91%（質(zhì)量分數(shù)），折純收率為69.23%。

3 討 論

1）4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯的合成過程中，在甲醇溶劑中曾使用4－氯乙酰乙酸乙酯為原料，但在酸性條件下存在酯交換副反應(yīng)，因此只能制備出混合丁烯酸酯。通過定性實驗和標準對比，確定3種丁烯酸酯分別為4－氯－3－甲氧基丁烯酸甲酯、4－氯－3－甲氧基丁烯酸乙酯、4－氯－3－乙氧基丁烯酸乙酯，因此優(yōu)選使用4－氯乙酰乙酸甲酯為起始原料。此外，精餾溫度和氯化亞砜的質(zhì)量對4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯質(zhì)量以及環(huán)合收率都有很大的影響。

2）通過工藝改進，實現(xiàn)了4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環(huán)合反應(yīng)，去掉了酯化和氨化2步反應(yīng)，并且環(huán)合收率也比專利文獻中的有所提高。

3）通過篩選溶劑以及對鉑炭加氫還原工藝的研究，改進了還原工藝，實現(xiàn)了還原采用水作溶劑，三乙胺為催化劑，還原收率達到69.23%，解決了專利中使用高沸點DMF 為溶劑、溶劑回收比較困難的問題，并且降低了成本，

通過在專利基礎(chǔ)上對奧拉西坦的合成工藝進行優(yōu)化，實現(xiàn)了4－氯－3－甲氧基－2－丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環(huán)合反應(yīng)，去掉了酯化和氨化2步反應(yīng)，簡化了工藝，降低了成本。

／References：

［1］ 紀立偉.促智藥奧拉西坦研究進展［J］.中國藥物與臨床，2003，3（4）：354－356.JI Liwei.Research progress of nootropics oxiracetam［J］.Chinese Remedies ＆Clinics，2003，3（4）：354－356.

［2］ 鄭 輝，劉 娟，施巧月，等.奧拉西坦中間體的合成研究［J］.化工中間體，2012（1）：31－33.ZHENG Hui，LIU Juan，SHI Qiaoyue，et al.Study on synthesis of oxiracetam intermediates［J］.Chemical Intermediates，2012（1）：31－33.

［3］ 康 帥.頭孢地尼膠囊的處方工藝研究［J］.河北工業(yè)科技，2012，29（4）：208－210.KANG Shuai.Study on the formulation and preparation tech－nique of cefdinir capsules［J］.Hebei Journal of Industrial Science and Technology，2012，29（4）：208－210.

［4］ 劉中元.奧拉西坦治療顱腦損傷臨床效果觀察［J］.海峽藥學(xué)，2012，24（2）：97－98.LIU Zhongyuan.Observe the clinical effect of oxiracetam in treatment of traumatic brain injury［J］.Strait Pharmaceutical Journal，2012，24（2）：97－98.

［5］ 張金霞.奧拉西坦用于高血壓腦出血的療效評價［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（27）：205－206.ZHANG Jinxia.Oxiracetam for evaluation of curative effect of hypertensive cerebral hemorrhage［J］.Guide of China Medicine，2012，10（27）：205－206.

［6］ 李世澤，史 哲.奧拉西坦聯(lián)合銀杏達莫注射液治療血管性癡呆臨床研究［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（21）：80－81.LI Shize，SHI Zhe.Clinical study of oxiracetam combined with yinxingdamo injection in the treatment of vascular dementia［J］.Chinese Journal of Practical Nervous Diseases，2012，15（21）：80－81.

［7］ 許國榮，劉紀才.制備4－羥基吡咯烷酮－2－乙酰胺的方法［P］.中國專利：1513836A，2004－07－21.XU Guorong，LIU Jicai.4－h(huán)ydroxyl Pyrrolidone－2－acetamide Method［P］.CN：1513836A，2004－07－21.

［8］ YUHO S，BAEJAE Y .Process for Preparing（S）－oxiracetam Having Optical Activities［P］.KR：19980029910，1998－07－24.

［9］ SILVANO B.Preparation of Pyrrolidine Pyrrolidin－2－one Derivatives［P］.US：4173569，1978－02－08.

［10］ 楊華錚，宋洪海.合成奧拉西坦的改進方法［P］.中國專利：101121688A，2008－02－13.YANG Huazheng，SONG Honghai.Improved Method for Synthesising Oxiracetam［P］.CN：101121688A，2008－02－13.