多發(fā)性骨髓瘤危險(xiǎn)因素及早期診斷指標(biāo)的研究

李 佳，周 越，王 軒，陳建新，包 芳，于 陽，吳學(xué)賓

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 血液科，北京100038）

MM是起源于B細(xì)胞的單克隆漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，約占全部腫瘤的1%，血液惡性腫瘤的10%。由于MM癥狀復(fù)雜多樣，早期發(fā)現(xiàn)困難，大部分患者就診時(shí)已處于臨床Ⅲ期。本文回顧分析我院確診的51例MM患者實(shí)驗(yàn)室資料，危險(xiǎn)因素，以期探索MM早期診斷指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 MM組：1997－2010年經(jīng)我院確診的51例MM患者。男30例，女21例，男女之比為1.43∶1，年齡45－85歲，平均67.3歲。根據(jù) DS（Durie－Salmon）分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床Ⅰ期7例（13.7%）、Ⅱ期10例（19.6%）、Ⅲ期34例（66.7%）。診斷及臨床分期符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）［1］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。疾病對(duì)照組：同期住院的55例非腫瘤疾病患者，感染性疾病18例，腎功不全16例，骨質(zhì)疏松10例，貧血5例，高球蛋白血癥、心血管疾病、風(fēng)濕免疫性疾病各2例。男30例，女25例，男女之比1.2∶1，年齡32－91歲，平均62.7歲。

1.2 方法 血常規(guī)用Sysmex 2100全自動(dòng)血球分析儀測(cè)定，試劑為儀器配套試劑盒；血清白蛋白（Alb）、肌酐（Cr）、乳酸脫氫酶（LDH）、血鈣測(cè)定采用日立7600生化分析儀，試劑盒購(gòu)于利德曼科技有限公司；血清β2－MG、CRP、免疫球蛋白測(cè)定用西門子BNPro特定蛋白分析儀，試劑為儀器配套試劑盒。按試劑盒說明書操作。MM患者骨髓涂片經(jīng)瑞－姬復(fù)合染液染色，油鏡下分類計(jì)數(shù)200個(gè)有核細(xì)胞，計(jì)算漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；應(yīng)用二分類Logistic回歸分析MM危險(xiǎn)因素；多變量之間關(guān)系應(yīng)用多因素直線回歸Stepwise法進(jìn)行相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MM組與疾病對(duì)照組患者實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果將MM組與疾病對(duì)照組患者血常規(guī)、血清Alb、Cr、LDH、血鈣、血清β2－MG、CRP進(jìn)行比較。MM 組患者Hb、PLT、Alb顯著低于疾病對(duì)照組患者（P＜0.05），Cr、血清β2－MG與疾病對(duì)照組患者比較顯著升高（P＜0.05），見表1。

表1 MM組與疾病對(duì)照組檢測(cè)結(jié)果比較

2.2 MM組患者危險(xiǎn)因素分析 將MM組與疾病對(duì)照組單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行二分類Logistic多因素回歸，發(fā)現(xiàn)Hb、血清β2－MG是對(duì)MM具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素，結(jié)果見表2。為評(píng)估貧血程度及β2－MG水平對(duì)MM患者影響，我們將Hb、血清β2－MG 2項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步分層，分別進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示隨著貧血加重、血清β2－MG水平升高，MM風(fēng)險(xiǎn)逐步增加。各因素賦值情況見表3，結(jié)果見4。

表2 MM危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

表3 MM危險(xiǎn)因素分層賦值情況

表4 MM危險(xiǎn)因素分層Logistic回歸分析

2.3 MM患者危險(xiǎn)因素與MM診斷指標(biāo)相關(guān)分析骨髓漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、血清單克隆免疫球蛋白測(cè)定值為MM 2項(xiàng)主要診斷指標(biāo)。本組MM患者骨髓漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為（37.72±18.17）%，血清單克隆免疫球蛋白為（34.22±29.60）g／L。將 MM 患者Hb、血清β2－MG分別與這2項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素相關(guān)分析。結(jié)果顯示只有Hb與單克隆免疫球蛋白測(cè)定值呈顯著負(fù)相關(guān)，回歸方程Y＝68.397－0.370Hb，偏回歸系數(shù)＝－0.300，P＝0.032。同樣，僅血清β2－MG與骨髓漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)顯著正相關(guān)，回歸方程Y＝29.092＋0.983β2－MG，偏回歸系數(shù)＝0.342，P＝0.014。均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

MM典型癥狀包括骨痛、乏力、貧血、腎功能不全、高鈣血癥、反復(fù)感染等，選取有上述臨床表現(xiàn)的非腫瘤患者作為疾病對(duì)照。以往發(fā)現(xiàn)MM發(fā)病與種族、遺傳變異、職業(yè)暴露、肥胖等諸多因素有關(guān)［2，3］，通過實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)篩選 MM 危險(xiǎn)因素尚未見報(bào)告?；仡櫡治鯩M組與疾病對(duì)照組患者血常規(guī)、Alb、Cr、LDH、Ca＋＋、β2－MG、CRP等檢測(cè)指標(biāo)，與疾病對(duì)照組相比，MM組患者 Hb、PLT、Alb顯著減低，而Cr、血清β2－MG水平顯著升高（均P＜0.05）。特別是β2－MG水平，雖然在感染等其他情況下也可出現(xiàn)升高［4］，但本研究MM組患者其水平［（8.78±6.32）mg／L］明顯高于疾病對(duì)照組患者［（3.39±2.68）mg／L）］（P＜0.001），證明 MM 時(shí)β2－MG水平升高與非腫瘤疾病有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該5項(xiàng)指標(biāo)的異常在MM患者具有顯著意義，反映了MM患者體內(nèi)腫瘤負(fù)荷的增加、漿細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓的嚴(yán)重程度及腎功能受損情況。上述指標(biāo)的變化可影響 MM 預(yù)后［5］。

將上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的5項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清β2－MG是罹患MM的危險(xiǎn)因素，為疾病對(duì)照組患者的1.234倍。為進(jìn)一步分析β2－MG水平變化對(duì) MM風(fēng)險(xiǎn)影響，我們將血清β2－MG分為4個(gè)水平進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：β2－MG水平在≥3.5mg／L、＞5.5mg／L、β2－MG＞10mg／L范圍時(shí)，OR值分別為5.143、12.800、21.333。證明隨著β2－MG水平的升高，罹患MM的風(fēng)險(xiǎn)分別相當(dāng)β2－MG較低水平（＜3.5mg／L）的5.143、12.800、21.333倍。雖然臨床研究普遍認(rèn)為β2－MG水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，但對(duì)于其研究都是基于10mg／L以下水平［6，7］。在 MM 國(guó)際分期標(biāo) 準(zhǔn)中，也只是將 β2－MG＞5.5mg／L患者全部歸為III期，而并未對(duì)超過這一水平的MM患者進(jìn)一步劃分。在本研究MM組中，19例患者血清β2－MG水平顯著升高＞10mg／L。這部分患者較其他患者 MM風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，而其治療反應(yīng)、預(yù)后情況如何，值得我們今后繼續(xù)進(jìn)一步分析研究。

貧血是MM常見的臨床癥狀，本組初診MM患者其發(fā)生率為76.8%。與其他文獻(xiàn)報(bào)告相符［8］。導(dǎo)致MM貧血原因包括紅細(xì)胞生成相對(duì)受抑、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素缺乏、反復(fù)感染、紅細(xì)胞壽命縮短等。將Hb分層進(jìn)行單因素Logistic回歸分析顯示：輕度貧血Hb＜100g／L時(shí)，其罹患MM風(fēng)險(xiǎn)是正?；颊叩?.329倍；隨著貧血加重Hb＜85g／L，風(fēng)險(xiǎn)則上升至正常患者的17.588倍。臨床研究發(fā)現(xiàn)，貧血的程度與瘤細(xì)胞負(fù)荷直接相關(guān)［9］，影響患者療效及預(yù)后［10］。本研究結(jié)果同樣證明：Hb在正常情況下為MM保護(hù)因素。隨著Hb減低，MM相對(duì)危險(xiǎn)度逐步升高，罹患MM風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。

為探索有助于臨床早期診斷的指標(biāo)，我們進(jìn)一步將MM患者Hb、血清β2－MG與骨髓漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)及單克隆免疫球蛋白定量2項(xiàng)MM診斷指標(biāo)進(jìn)行多因素相關(guān)分析。結(jié)果顯示Hb與患者單克隆免疫球蛋白測(cè)定值呈顯著負(fù)相關(guān)（偏回歸系數(shù)＝－0.300，P＜0.05），血清β2－MG與骨髓漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)（偏回歸系數(shù)＝0.342，P＜0.05）。表明這2項(xiàng)指標(biāo)可有效反映患者體內(nèi)單克隆免疫球蛋白升高情況及腫瘤負(fù)荷。而其他臨床研究也證實(shí)［11，5］：Hb、β2－MG水平與 MM 多項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)具有良好相關(guān)性。證明這2項(xiàng)指標(biāo)對(duì)MM的早期診斷有重要提示作用，是疾病可靠的早期診斷指標(biāo)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示貧血、血清β2－MG是罹患MM風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，并與MM診斷指標(biāo)顯著相關(guān)。監(jiān)測(cè)Hb、血清β2－MG 2項(xiàng)指標(biāo)變化，對(duì)MM臨床早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷具有重要意義。

致謝：感謝我院病案統(tǒng)計(jì)室黃俊主任、檢驗(yàn)科張曼主任對(duì)本文提供的指導(dǎo)和幫助。

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