玄武膝痛顆粒治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及對(duì)血清白細(xì)胞介素-1及腫瘤壞死因子-α的影響※

范利鋒 耿 艷 翁庚民

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病?？?，湖北 十堰 442000)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是中老年人常見的慢性退行性骨關(guān)節(jié)病，其病理改變以膝關(guān)節(jié)軟骨的退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為主[1]，臨床主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛和不同程度的功能障礙，關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有彈響或骨摩擦音，部分患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，疾病晚期可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響患者工作和生活質(zhì)量。目前，KOA尚缺乏特異性治療藥物，臨床治療的主要目標(biāo)是控制疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量，并盡可能避免治療時(shí)所帶來(lái)的毒副作用。2011-01—2011-12，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加玄武膝痛顆粒治療KOA 80例，并與西醫(yī)常規(guī)治療80例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者血清白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂的“骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南”[2]確診。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[3]骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肝腎不足、濕熱瘀毒痹阻型。放射學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用Kellgren 5級(jí)分級(jí)法[4]。0級(jí)：正常；Ⅰ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙可疑變窄，可能有骨贅；Ⅱ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙可疑變窄，有明顯骨贅；Ⅲ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙變窄較明顯，有硬化性改變，中等量骨贅；Ⅳ級(jí)：關(guān)節(jié)間隙明顯變窄，嚴(yán)重硬化性改變及明顯畸形，大量骨贅。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 各種繼發(fā)性KOA；關(guān)節(jié)間隙顯著狹窄者；膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)結(jié)核、腫瘤；過敏體質(zhì)者；妊娠及哺乳期婦女；未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效者。

1.2 一般資料 全部160例均為我院中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病?？谱≡夯颊?，隨機(jī)分為2組。治療組80例，男42例，女38例；年齡44～76歲，平均(53.6±6.3)歲；病程2～25年，平均(12.5±1.6)年；左膝18例，右膝22例，雙膝40例；Kellgren分級(jí)：0級(jí)3例，Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)8例。對(duì)照組80例，男40例，女40例；年齡46～75歲，平均(54.2±5.8)歲；病程3～24年，平均(13.1±1.4)年；左膝17例，右膝23例，雙膝40例；Kellgren分級(jí)：0級(jí)4例，Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)34例，Ⅲ級(jí)23例，Ⅳ級(jí)6例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。美洛昔康分散片(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010108)15 mg，每日1次飯后服用；硫酸氨基葡萄糖鉀膠囊(山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051760)0.5 g，每日3次飯后服用；雙醋瑞因膠囊(昆明積大藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100150)50 mg，早、晚2次飯后服用。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加玄武膝痛顆粒(由本院制劑室煎制，主要由玄參、武靴藤、忍冬藤、白芍藥、當(dāng)歸、木瓜、桑寄生、杜仲、川牛膝、生甘草等藥物經(jīng)水煎取汁、濃縮、干燥成顆粒，鄂藥制字H20100951，批號(hào)201李勇 00518，生藥含量5.12 g/袋)1袋，每日3次飯后沖服。

1.3.3 療程 2組均12周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 2組均于治療前、后抽取靜脈全血2 mL，分離血清，置于-30 ℃保存待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)IL-1和TNF-α。IL-1試劑盒購(gòu)自北京艾然生物科技有限公司，批號(hào)20090516；TNF-α試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，批號(hào)20101219。采用美國(guó)西部Ontario和MacMaster大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分量表(western ontario macMaster university osteoarthritis index，WOMAC)[5]評(píng)價(jià)2組治療前后關(guān)節(jié)功能變化情況。WOMAC評(píng)分包括疼痛評(píng)分(0～20分)、關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分(0～8分)、日?；顒?dòng)評(píng)分(0～68分)及綜合評(píng)分(0～96分)4個(gè)部分。評(píng)分越高，膝關(guān)節(jié)功能越差，對(duì)日常生活的影響程度也越大。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)正常，積分減少≥95%，X線顯示正常；顯效：疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，95%>積分減少≥70%，X線顯示明顯好轉(zhuǎn)；有效：疼痛等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限，70%>積分減少≥30%，X線顯示有好轉(zhuǎn)；無(wú)效：疼痛等癥狀及關(guān)節(jié)活動(dòng)無(wú)明顯改善，積分減少<30%，X線顯示無(wú)改變[3]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組80例，臨床控制40例，顯效30例，有效6例，無(wú)效4例，總有效率95.00%；對(duì)照組80例，臨床控制30例，顯效20例，有效10例，無(wú)效20例，總有效率75.00%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.2 2組治療前后WOMAC評(píng)分比較 見表1。

表1 2組治療前后WOMAC評(píng)分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)僵硬評(píng)分、日?；顒?dòng)評(píng)分及綜合評(píng)分均與本組治療前比較明顯下降(P<0.01)，且治療組下降較對(duì)照組明顯(P<0.05)。

2.3 2組治療前后IL-1及TNF-α比較 見表2。

表2 2組治療前后IL-1及TNF-α比較

與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后IL-1及TNF-α水平與本組治療前比較均明顯下降(P<0.01)，且治療組下降較對(duì)照組明顯(P<0.05)。

3 討 論

KOA的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明了。有研究表明，細(xì)胞因子在骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中起著調(diào)控作用，不僅在關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的正常結(jié)構(gòu)和功能維持方面起著重要作用，而且一些因子在關(guān)節(jié)炎的病理過程中對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑膜也有一定的破壞作用，其中最主要的是IL-1和TNF-α[6]。在KOA的發(fā)病過程中，IL-1及TNF-α等細(xì)胞因子水平明顯升高，IL-1可促進(jìn)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，并能抑制透明軟骨特有的Ⅱ型和Ⅸ型膠原合成，促進(jìn)纖維細(xì)胞特有的Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成，改變和破壞軟骨細(xì)胞周圍環(huán)境，使軟骨結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生質(zhì)的改變，進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨降解及軟骨下骨病變，促進(jìn)KOA的發(fā)展。IL-1還可促進(jìn)軟骨細(xì)胞分泌具有強(qiáng)大促炎癥作用的前列腺素E2(PGE2)，促進(jìn)滑膜細(xì)胞黏附因子-1 (ICAM-1)的表達(dá)，引起滑膜炎癥和骨的吸收。PGE2又反過來(lái)促進(jìn)IL-1對(duì)軟骨的分解作用，最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)行性破壞和加重KOA病情進(jìn)展。因此，IL-1可作為評(píng)價(jià)早期軟骨退變及KOA病程進(jìn)展的指標(biāo)之一[7]。TNF-α可誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生過氧化反應(yīng)，能選擇性地抑制軟骨膠原產(chǎn)生，抑制蛋白聚糖合成，同時(shí)促其降解。TNF-α還能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子，包括IL-1及單核粒細(xì)胞刺激因子的產(chǎn)生，而IL-1又能提高TNF-α活性，TNF-α與IL-1協(xié)同作用，共同介導(dǎo)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的破壞[8]。因此，IL-1和TNF-α被公認(rèn)為在KOA的發(fā)病和進(jìn)展中起著關(guān)鍵性作用，其中IL-1對(duì)軟骨的破壞是絕對(duì)主要的，而TNF-α能促進(jìn)炎癥發(fā)展和軟骨基質(zhì)退變。

關(guān)于KOA的藥物治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦使用控制癥狀的非甾體類藥物治療，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了改善病情藥物和軟骨保護(hù)劑的使用[2]。硫酸氨基葡萄糖鉀是人體關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，能促進(jìn)和恢復(fù)軟骨基質(zhì)蛋白多糖聚合體的合成；抑制損傷軟骨的酶類，如膠原酶、MMPs等；減少分解代謝酶的活性，逆轉(zhuǎn)IL-1對(duì)軟骨代謝的不良影響；在關(guān)節(jié)軟骨中極易與水結(jié)合，保持關(guān)節(jié)腔的潤(rùn)滑及緩沖壓力，可保護(hù)受損的軟骨細(xì)胞，在緩解疼痛的同時(shí)可重建受損軟骨及骨結(jié)構(gòu)；抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物自由基，減少對(duì)膠原纖維的損害；防止非甾體抗炎藥引起的軟骨損傷及糖皮質(zhì)激素對(duì)軟骨細(xì)胞的損害[9-10]。雙醋瑞因?yàn)榇簏S提取物，是近年來(lái)研制的一種新型IL-1抑制劑，對(duì)KOA具有良好的治療效果和較高的安全性[11]，可抑制軟骨細(xì)胞中p38 蛋白和基因的表達(dá)，從而抑制IL-1β誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡[12]；抑制IL-1、IL-6、TNF-α及氧自由基的產(chǎn)生與釋放，刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β生成，干擾MMPs代謝，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[13-14]；刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成及促進(jìn)軟骨修復(fù)，從而發(fā)揮對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用[15-16]。本研究對(duì)KOA患者給予以上治療，保證了KOA的基礎(chǔ)治療。

KOA屬中醫(yī)學(xué)痹證范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝主筋，腎主骨。中老年人肝腎不足，精血虧虛，無(wú)以濡養(yǎng)筋骨為KOA發(fā)病的內(nèi)因；外感風(fēng)、寒、濕、熱邪為發(fā)病的外因。KOA基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛為肝腎不足，臨床表現(xiàn)為腰膝痠軟，頭暈耳鳴；實(shí)為瘀血阻絡(luò)，濕熱內(nèi)生，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部腫痛，皮溫升高，關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，病情纏綿難愈。治宜補(bǔ)益肝腎，活血化瘀，清熱祛濕。玄武膝痛顆粒方中玄參清熱解毒，消腫散結(jié)，兼有養(yǎng)陰作用；武靴藤清熱涼血，消腫止痛；忍冬藤為清熱解毒之要藥；白芍藥養(yǎng)血柔肝，合生甘草兼有緩急止痛之功；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，活血而不傷血，有祛瘀生新之意；木瓜舒筋通絡(luò)止痛；桑寄生合杜仲有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之功效；川牛膝補(bǔ)益肝腎，通利血脈，兼有引藥下行之意；生甘草清熱瀉火解毒，合白芍藥還可緩急止痛，又能調(diào)和諸藥。全方具有清熱解毒、祛濕消腫、活血化瘀及補(bǔ)益肝腎之功效，切中KOA活動(dòng)期虛實(shí)夾雜的基本病機(jī)。

本研究結(jié)果顯示，玄武膝痛顆粒治療KOA具有較好的臨床療效，可明顯改善患者膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)不利和僵硬等臨床癥狀及日?；顒?dòng)評(píng)分，具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，下調(diào)外周血清IL-1和TNF-α的表達(dá)水平可能是其抗炎鎮(zhèn)痛的作用機(jī)制之一，有待今后進(jìn)一步研究證實(shí)。

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