腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）作為膀胱癌的潛在免疫治療靶點(diǎn)

陳 禾，戴可帆，畢嘉洋，趙 凱，王華超，賈 乾，劉 偉

（河北醫(yī)科大學(xué)：1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，2藥學(xué)院，3基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，河北省重大疾病的免疫機(jī)制及干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北石家莊050017）

0 引言

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的常見原因之一，全球范圍內(nèi)因膀胱癌死亡的病例約有150 000例［1］。目前膀胱癌的主要治療方式是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)和卡介苗（BCG）治療，但治療效果并不理想。

巨噬細(xì)胞作為重要的固有免疫細(xì)胞分布于人體全身，能夠通過不同的極化途徑獲得功能各異的表型［2］（圖 1）。 在微生物產(chǎn)物如脂多糖（lipopolysac?charide，LPS）或促炎細(xì)胞因子（如 IFN?γ，TNF 等）的刺激下，巨噬細(xì)胞可極化為M1型，M1型巨噬細(xì)胞抗原提呈能力強(qiáng)，可合成釋放一氧化氮（nitric oxide，NO）及活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），并分泌 TNF?α、IL?1、IL?6、IL?12、I型 IFN、CXCL1?3、CXCL5和CXCL8等多種促炎細(xì)胞因子［3］，因而具有促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答的能力以及較強(qiáng)的抗微生物和抗腫瘤活性。 M2型巨噬細(xì)胞是在 IL?4、IL?13和IL?10等細(xì)胞因子的作用下極化形成的［4］，M2 型巨噬細(xì)胞并不產(chǎn)生NO和ROS，而是以上調(diào)甘露糖受體，清道夫受體 A、B?1，CD163，CCR2，CXCR1 和 CXCR2等的表達(dá)為主要特征［5］。M2型巨噬細(xì)胞主要產(chǎn)生IL?10等抗炎細(xì)胞因子和極低水平的IL?12等促炎細(xì)胞因子，在促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答、組織重塑、免疫抑制以及腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用［6］。

惡性腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor?associated macrophages，TAMs），研究［7］證明TAMs多具有M2型巨噬細(xì)胞的表型特征。近年來，TAMs的促腫瘤作用及其與腫瘤進(jìn)展的密切聯(lián)系逐漸被揭示［8］。同樣，TAMs在膀胱癌的發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮重要作用，與膀胱癌患者的預(yù)后狀況密切相關(guān)。隨著研究的不斷深入，靶向TAMs的新療法應(yīng)運(yùn)而生，成為治療膀胱癌的新方向。本文將介紹TAMs在膀胱癌中的作用，并從清除TAMs，調(diào)節(jié)TAMs極化以及抑制TAMs的功能三個(gè)方面論述靶向TAMs治療的研究進(jìn)展。

圖1 巨噬細(xì)胞在不同條件下極化為M1型或M2型，具有不同功能特征［9］

1 TAMs在膀胱癌中的作用

1.1 局部微環(huán)境對TAMs極化的影響 局部微環(huán)境的條件（如缺氧）能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化［10］。腫瘤組織的缺氧環(huán)境可促進(jìn)TAMs向具有促腫瘤作用的M2型極化，這一過程可以通過誘導(dǎo)TAMs的類M2基因（如 VEGF、Arg1、PKM2 等）表達(dá)實(shí)現(xiàn)［11］，也可以由腫瘤細(xì)胞（其代謝過程中乳酸水平升高）通過HIF?1α依賴的方式進(jìn)行無氧代謝而實(shí)現(xiàn)［12］。 因此，腫瘤組織中的TAMs多具有M2型巨噬細(xì)胞的特征，主要發(fā)揮抗炎癥、促腫瘤效應(yīng)［13］。TAMs通過破壞基底膜，促進(jìn)腫瘤血管形成，免疫抑制和基質(zhì)重塑等作用，在腫瘤原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［14－15］。

1.2 TAMs與膀胱癌預(yù)后

1.2.1 TAMs 密度 Zhang 等［16］的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中浸潤的TAMs數(shù)量越多、密度越高，泌尿系統(tǒng)癌癥患者的總存活率越低、預(yù)后越差。此外，高密度TAMs浸潤的膀胱癌對BCG療法較不敏感，影響B(tài)CG的治療效果［17］。

1.2.2 M2 型 TAMs CD68 廣泛表達(dá)于各類巨噬細(xì)胞，MAC387是 M1型極化的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物，而CLEVER?1／Stabilin?1則是 M2 型極化的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物。Bostr?m等［18］通過對184名膀胱癌患者預(yù)后情況的調(diào)查統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，除表達(dá) CLEVER?1／Stabilin?1的M1型巨噬細(xì)胞外，其余各巨噬細(xì)胞表型皆與膀胱癌進(jìn)展惡化風(fēng)險(xiǎn)升高、患者預(yù)后變差以及生存率降低相關(guān)。具體而言，CD68＋／MAC387＋巨噬細(xì)胞數(shù)量與腫瘤高分期、高分級呈正相關(guān)；而 CLEVER?1／Stabi?lin?1＋巨噬細(xì)胞數(shù)量則與之呈負(fù)相關(guān)。由此可見，腫瘤組織中M2型極化的巨噬細(xì)胞，即TAMs比例越高，患者預(yù)后越差。

1.3 TAMs作為膀胱癌治療靶點(diǎn)的條件 TAMs的M1?M2型極化是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的過程。因此無論TAMs的極化狀態(tài)如何，其仍然具有可塑性，可根據(jù)局部微環(huán)境的變化，在M1和M2兩種表型之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從免疫抑制型向免疫促進(jìn)型轉(zhuǎn)換，作為新的治療途徑，目前已有相關(guān)研究開展［19－20］。

2 靶向TAMs的治療方法

2.1 清除TAMs 大量實(shí)驗(yàn)［20］表明，清除小鼠腫瘤組織及其周圍的TAMs能改善其預(yù)后，這可能是通過消除TAMs對腫瘤細(xì)胞的旁分泌作用而實(shí)現(xiàn)的。這為我們提供了定向清除TAMs從而治療膀胱癌的新思路。

2.1.1 M2pep Cieslewicz等［21］通過噬菌體肽庫篩選技術(shù)模擬M2型巨噬細(xì)胞的選擇性配體，獲得了一種稱為M2pep的多肽序列，M2pep能夠優(yōu)先識別并選擇性結(jié)合荷瘤小鼠體內(nèi)的 M2表型巨噬細(xì)胞，即TAMs，并被其內(nèi)化，同時(shí)幾乎不影響M1型巨噬細(xì)胞的正常功能。在此基礎(chǔ)之上，將M2pep與促凋亡肽KLAKLAKKLAKLAK（KLA）偶聯(lián)后注入荷瘤小鼠體內(nèi)，結(jié)果證明其能有效減少荷瘤小鼠體內(nèi)的TAMs數(shù)量，提高存活率。該項(xiàng)研究啟示通過實(shí)驗(yàn)室篩選特異性靶向多肽并與藥物偶聯(lián)，針對性清除TAMs輔助抗癌治療，改善患者預(yù)后具有可觀前景。

2.1.2 曲貝替定 一種提取自海洋生物加勒比海鞘（ecteinascidia turbinata）的生物堿——曲貝替定（trabectdin／yondelis），對巨噬細(xì)胞具有特異性細(xì)胞毒性，不會(huì)造成其他免疫細(xì)胞的損傷，因而其具有抗腫瘤活性［22］。這一藥物已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。

2.2 調(diào)節(jié)TAMs的極化

2.2.1 銅綠假單胞菌 銅綠假單胞菌甘露糖敏感血凝菌毛株（pseudomonas aeruginosa?mannose sensitive hemagglutinin，PA?MSHA）能夠通過增強(qiáng)機(jī)體的特異性細(xì)胞免疫功能和非特異性抗腫瘤免疫活性，改善自身的免疫狀態(tài)而發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。研究［23］發(fā)現(xiàn)PA?MSHA能夠上調(diào) IL?12、TNF?α 和 IFN?γ 等 M1 型相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)TAMs的M1型極化，增強(qiáng)其吞噬能力；另一方面 PA?MSHA 能夠下調(diào) IL?4、IL?10和TGF?β等 M2型相關(guān)基因的表達(dá)，抑制 TAMs的M2型極化，增強(qiáng)其抗腫瘤作用。該研究結(jié)果證明了PA?MSHA在靶向TAMs治療中的價(jià)值。

2.2.2 乳酸 膀胱癌細(xì)胞與TAMs之間的乳酸穿梭是巨噬細(xì)胞重編程的關(guān)鍵機(jī)制［8］。癌細(xì)胞依賴有氧條件下的糖酵解來維持合成代謝和增殖，而乳酸是糖酵解的主要代謝產(chǎn)物，癌細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）分泌至腫瘤微環(huán)境中，再通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（monocar?boxylate transporter 1，MCT1）轉(zhuǎn)運(yùn)至巨噬細(xì)胞內(nèi)［24］。

乳酸在乳酸脫氫酶 1（lactate dehydrogenase，LDH1）作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楸幔岣偁幮砸种痞?酮戊二酸與丙酮酸脫氫酶的結(jié)合，從而抑制了HIF?1α 的泛素化，也阻止了 HIF?1α 被蛋白酶體分解［25］。 HIF?α 可增強(qiáng)缺氧相關(guān)基因 Arg?1 的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞合成VEGF，從而誘導(dǎo)血管生成［26］。由此可見，乳酸促進(jìn)TAMs M2型極化。

乳酸不僅可以通過抑制TAMs表達(dá)iNOS來抑制NO 產(chǎn)生，還可下調(diào) NF?κB 通路［9］。 NO 是腫瘤相關(guān)炎癥最重要的內(nèi)源性因子之一。NO與細(xì)胞色素c氧化酶競爭氧，導(dǎo)致線粒體功能障礙，還可誘導(dǎo)線粒體自噬［27］，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 NF?κB 通路通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)炎癥因子（如IL?1R）的轉(zhuǎn)錄在腫瘤相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用。由此可見，乳酸穿梭可以通過下調(diào)NF?κB通路，降低NO和腫瘤相關(guān)炎癥因子的生成，抑制TAMs的M1極化。

膀胱癌細(xì)胞通過乳酸穿梭將TAMs重編程為M2表型，造成腫瘤微環(huán)境的免疫抑制［8］。阻斷乳酸穿梭可成為新的治療方向，MCTs作為乳酸的轉(zhuǎn)運(yùn)體，可能是新的治療靶點(diǎn)。

2.2.3 OK?432 由于感染或轉(zhuǎn)移而引起的死亡率升高是癌癥手術(shù)切除治療的一大副作用。手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，避免或減少癌癥術(shù)后免疫抑制的發(fā)生可以改善患者的預(yù)后，提高生存率。Tian等［28］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OK?432 能夠抑制 TAMs表達(dá) IL?10，同時(shí)促進(jìn) TNF?α的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，Nakamoto等［29］的實(shí)驗(yàn)證明，提前應(yīng)用OK?432能夠減弱術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)對免疫功能的抑制，快速恢復(fù)TAMs的TNF?α活性水平，減少術(shù)后癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)生。其作用機(jī)制與抑制TAMs的M2型分化和促進(jìn)TAMs的M1型分化有關(guān)。

2.2.4 CSF?1 集落刺激因子?1（colony stimulating factor?1，CSF?1）在 TAMs 分化過程中作用顯著。 有研究［30］發(fā)現(xiàn)，CSF?1在小鼠腫瘤模型的高密度血管網(wǎng)的形成過程中也具有重要作用。應(yīng)用CSF?1的抑制劑能夠通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫而加強(qiáng)放、化療的療效［31］。 此外，CSF?1 受體（colony?stimulating factor?1 receptor，CSF?1R）的表達(dá)通常僅限于巨噬細(xì)胞（除了懷孕期間），因此其編碼基因——c?fms也可作為治療靶點(diǎn)。針對c?fms的抑制劑可通過抑制TAMs表達(dá)CSF?1R，抑制 TAMs向M2型分化，減弱其促血管生成作用，發(fā)揮抗腫瘤作用［32－33］。

2.2.5 科羅索酸 研究［34］發(fā)現(xiàn)，三萜類化合物（trit?erpenoid compounds）能夠顯著抑制TAMs向M2型極化。科羅索酸（corosolic acid）就是其中之一，主要存在于蘋果渣和香蕉葉中，能夠顯著抑制皮下腫瘤的生長和小鼠肉瘤模型的肺轉(zhuǎn)移?？屏_索酸在動(dòng)物腫瘤模型治療中的成功應(yīng)用為治療膀胱癌提供了新思路。

2.2.6 NF?κB 核因子 κB（NF?κB）是 TAMs 向 M1型極化過程中的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控多種炎癥基因（如 TNF?α、IL?1B、COX2 等）的表達(dá)［35］。 當(dāng) TAMs中NF?κB的激活存在缺陷時(shí)，NF?κB相關(guān)炎癥功能（如細(xì)胞毒性介質(zhì)、NO等）和細(xì)胞因子（如 TNF?α、IL?1、IL?12 等）的表達(dá)出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致 TAMs對抗腫瘤作用減弱［23－24］。 因此，恢復(fù) TAMs 中 NF?κB 的活性具有治療潛力。近期有研究［25］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用CpG（免疫刺激劑）和抗IL?10受體抗體可誘導(dǎo)腫瘤中浸潤的M2型TAMs向M1型轉(zhuǎn)換，并激活固有免疫應(yīng)答消融腫瘤組織。另有研究［36］發(fā)現(xiàn)，人體產(chǎn)生的富組氨酸糖蛋白（histidine?rich glycoprotein，HRG）能夠通過下調(diào)胎盤生長因子（placental growth factor）活性使TAMs向M1型極化，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答和腫瘤血管的正常化。

2.3 抑制M2型TAMs功能

2.3.1 減弱 M2 型 TAMs的免疫抑制功能 研究［37］發(fā)現(xiàn)，膀胱癌可誘導(dǎo) M2型 TAMs表達(dá) PD?L1，表達(dá)PD?L1的TAMs具有免疫抑制作用，可在體外消除CD8＋T細(xì)胞，且表達(dá)高水平的微粒體前列素E2合成酶（mPGES1）和COX2。通過使用mPGES1和COX2的藥物抑制劑或前列腺素脫氫酶（15?PGDH），抑制前列腺素2（PGE2）的生成，可有效降低PD?L1的表達(dá)［37］，從而減弱TAM的免疫抑制功能，具有抗腫瘤治療意義。

2.3.2 抑制M2型TAMs的促淋巴管生成作用 在原位膀胱癌小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn) TAMs高表達(dá)VEGF?C／D，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá) VEGFR?3［38］。VEGF?C／D 結(jié)合其受體 VEGFR?3后激活酪氨酸激酶，促進(jìn)新的淋巴管生成，可引起膀胱癌的淋巴道轉(zhuǎn)移。 研究［39］發(fā)現(xiàn)，采用表達(dá) VEGFR?3的腺病毒可以阻斷VEGF?C／D信號通路，從而抑制M2型 TAMs的淋巴管生成作用。

3 總結(jié)與展望

近年來，隨著對TAMs研究的興起，TAMs作為膀胱癌治療的潛在靶點(diǎn)得到更深入的認(rèn)識，為膀胱癌的治療提供了新思路。嘗試多種途徑清除、調(diào)節(jié)或抑制TAMs從而抑制腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)室研究已取得較大進(jìn)展，臨床應(yīng)用前景可觀。然而多數(shù)治療方案仍停留在體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型階段，治療效果和不良反應(yīng)尚不明確，有待更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以論證。綜合多種治療方案，如將M2pep對TAM的選擇性識別作用和曲貝替定對巨噬細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒性相結(jié)合，靶向清除TAMs，減輕單一藥物的毒副作用，可為研發(fā)新藥提供新思路。TAMs代謝過程相關(guān)蛋白如MCTs的表達(dá)水平，可作為膀胱癌預(yù)后和治療的參考指標(biāo)，用于監(jiān)測病情變化。此外，利用分子生物學(xué)技術(shù)準(zhǔn)確定位控制TAMs分化、極化和功能的堿基序列有助于更精準(zhǔn)地在基因?qū)用嫱ㄟ^調(diào)控TAMs，從而控制和治療膀胱癌，同時(shí)結(jié)合免疫療法，必將為膀胱癌等多種腫瘤的治療提供新理念。

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