術(shù)后不同放化療時(shí)間窗及程序?qū)Ω呒?jí)別腦膠質(zhì)瘤療效的影響

王小文 陽 波 謝金龍

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)是機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)比較常見的難治性惡性腫瘤，發(fā)病迅速，死亡率高、生存時(shí)間短［1］。目前手術(shù)后進(jìn)行放化療的綜合療法被認(rèn)為是提高HGG患者術(shù)后局部控制率的可接受的有效措施［2］，但臨床治療效果仍然不能達(dá)到滿意程度。我們通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分析不同的放化療時(shí)間窗及程序?qū)GG療效的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例納入標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前經(jīng)過CT或者M(jìn)RI等影像學(xué)診斷，術(shù)后經(jīng)病理活檢確診為HGG(WHOⅢ級(jí)～Ⅳ級(jí))的初治腦膠質(zhì)瘤患者;②手術(shù)方式為部分切除或(次)全腫瘤切除;③患者檢查心肺功能、肝腎功能正常。病例排除標(biāo)準(zhǔn):在隨訪中由于更換電話號(hào)碼無法聯(lián)系，或者中途退出，死亡原因無法確定者。選擇我院2008年1月至2009年12月期間放射腫瘤科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HGG患者72例，隨訪截至?xí)r間2012年12月，病例隨訪時(shí)間6～48個(gè)月，平均隨訪時(shí)間36.5個(gè)月。72例中失訪4例，失訪率占5.56%。最后入組作為研究對(duì)象且隨訪資料完整的共68例。所有患者均簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)研究要求。

1.2 方法

分組與治療程序采用隨機(jī)數(shù)字表法將68例患者分為2組，即化療+放化療+化療組(C+RC+C)和放化療+化療組(RC+C)，每組34例。C+RC+C組程序:患者術(shù)后1周開始替莫唑胺(TMZ)化療(150 mg/m2，1次/天，治療1周)。第2周開始放化療，放療劑量:2 Gy/次，5次/周，總量 50～60 Gy;替莫唑胺(TMZ):75 mg/m2，1 次/天，放療全程;在5～6 周后繼續(xù)TMZ輔助化療(150～200 mg/m2，1次/天，28天1個(gè)周期)。RC+C組程序:術(shù)后2周進(jìn)行放化療治療，放化療劑量同C+RC+C組，即TMZ:75 mg/m2，1次/天，放療全程同步化療。5～6周后單獨(dú)TMZ輔助化療(150～200 mg/m2，1次/天，每28天1個(gè)周期)。

1.3 治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有病例治療效果的判斷均結(jié)合核磁共振(MRI)和臨床表現(xiàn)，按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效分級(jí)評(píng)估:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。有效率為 CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。

1.4 隨訪和觀察指標(biāo)

對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪主要內(nèi)容包括術(shù)后臨床癥狀是否緩解，術(shù)后體征及影像學(xué)復(fù)查情況，評(píng)估患者無進(jìn)展生存期(PFS)和生存期(OS)等。手術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，第2年開始每6個(gè)月隨訪1次，隨訪截至?xí)r間為2012年12月。生存時(shí)間以手術(shù)時(shí)間開始計(jì)算，PFS指從手術(shù)時(shí)間到腫瘤復(fù)發(fā)或臨床癥狀提示復(fù)發(fā)的時(shí)間，或腫瘤瘤體表現(xiàn)為無進(jìn)展的時(shí)間，至隨訪時(shí)間出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡為截尾數(shù)據(jù);OS是指從手術(shù)時(shí)間至患者發(fā)生死亡的時(shí)間，隨訪結(jié)束未發(fā)生死亡或其他原因?qū)е碌乃劳鰹榻匚矓?shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);術(shù)后生存多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)預(yù)后因素進(jìn)行判斷，PFS和OS采用乘積極限法(Kapplan-Meier法)計(jì)算生存率和描述生存曲線，生存率比較應(yīng)用Log-Rank方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料的比較

2組患者在年齡、性別、腫瘤部位、KPS評(píng)分、腫瘤直徑、手術(shù)切除范圍等因素方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。在放射治療方面，2組間放療總劑量、放療分割劑量、放療次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 基線資料2組患者之間的比較(例，%)

2.2 近期療效評(píng)價(jià)

術(shù)后治療6個(gè)月后隨訪，C+RC+C組有效率為79.41%，RC+C 組為52.94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.322，P=0.021);C+RC+C 組控制率達(dá)88.24%，RC+C 組為67.65%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.191 P=0.041)。見表2。

表2 2組患者近期隨訪有效率及控制率比較(例，%)

2.3 遠(yuǎn)期生存分析

經(jīng)Kapplan-Meier生存曲線分析，C+RC+C組中位OS為18.6個(gè)月，RC+C組中位OS為16.5個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.145)。C+RC+C組的中位PFS為9.5月，RC+C組中位 PFS為8.2月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)，見圖1。

圖1 2組患者生存期和無進(jìn)展生存時(shí)間比較

2.4 COX回歸多因素生存分析

對(duì)69例患者年齡、性別、病理分級(jí)、腫瘤直徑、KPS評(píng)分等因素進(jìn)行Cox多因素回歸分析，病理診斷分級(jí)、KPS評(píng)分和腫瘤切除程度3個(gè)因素對(duì)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后有影響，見表3。

表3 Cox回歸分析患者術(shù)后生存率影響因素

3 討論

高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)是1種常見的神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，惡化程度高，患者預(yù)后極差，是目前比較難以治療的神經(jīng)腫瘤。在本次HGG預(yù)后影響因素的分析顯示，病理分級(jí)、KPS評(píng)分和腫瘤切除程度是3個(gè)主要因素，與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致［3］。HGG患者生存期比較短，通常Ⅲ級(jí)患者總生存期一般是2～5年，Ⅳ級(jí)的總生存期9個(gè)月～1年，本次研究WHOⅢ級(jí)生存率是WHOⅣ的0.34倍。KPS評(píng)分比較高的患者生存質(zhì)量相對(duì)較好，其生理、心理狀態(tài)較好，抵抗腫瘤的能力較強(qiáng)，與腫瘤的惡化程度存在相關(guān)性。手術(shù)全切除患者的生存期較長，次全切除的發(fā)生主要與腫瘤浸潤組織難以區(qū)分，影像學(xué)成像技術(shù)還不能很清晰的區(qū)分腫瘤組織，醫(yī)生的主觀判斷等因素有關(guān)，但也有研究顯示，手術(shù)的切除范圍與預(yù)后無明顯關(guān)系，兩者的相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究［4］。

HGG的手術(shù)治療是主要的臨床首先治療方法，但由于其生物侵襲力強(qiáng)，組織浸潤高，手術(shù)術(shù)野難以清晰區(qū)分，所以不管是全切除手術(shù)還是部分切除手術(shù)，術(shù)后均需要進(jìn)行放化療［5-6］。放射治療可以通過釋放 X線、γ-射線、離子等高能粒子束照射腫瘤組織，破壞腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)的DNA/RNA等大分子物質(zhì)，感染腫瘤細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡［7］。但在達(dá)到有效放射劑量后，再增加劑量則不再增強(qiáng)治療效果，而繼續(xù)輔助進(jìn)行化療則可以明顯延長患者生存期。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，化療可以明顯提高患者的PFS，延長患者OS［8-9］。TMZ是口服劑型，服用方便，同時(shí)研究證明其血液毒性、肝腎功能損害等副反應(yīng)較少，且具有放療增效作用，被作為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者化療的首選藥物［10-11］。也有研究報(bào)道采用血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)聯(lián)合化療藥物治療晚期復(fù)發(fā)惡性腦膠質(zhì)瘤患者取得了較好的效果［12］。

目前，HGG患者術(shù)后放、化療聯(lián)合治療普遍被認(rèn)為是可以接受的提高療效的綜合治理方案，對(duì)WHO IV級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的作用比較明顯［13］。臨床多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)認(rèn)為，與單純放療GBM患者對(duì)比，在術(shù)后放療中、后期服用TMZ可以有效提高患者生存期，PFS 延長1.9 個(gè)月，中位 OS延長2.5 個(gè)月［2］。放化療同時(shí)進(jìn)行繼之以TMZ輔助化療目前逐漸成為廣泛認(rèn)可的腦膠質(zhì)瘤綜合治理方案，但其治療效果還不是十分滿意，為進(jìn)一步研究探討療效，本文中在通常放化療+后期化療的前期進(jìn)行早期化療，患者PFS達(dá)9.5月，明顯高于放化療+化療(RC+C組)組患者;患者OS為18.6月，高于對(duì)照組，但未表現(xiàn)出明顯差別。說明C+RC+C治療程序可以有效地延長患者無進(jìn)展生存期，提高患者的生存率。其機(jī)理可能是因?yàn)槭中g(shù)后初期，血腦屏障開放，術(shù)后水腫帶擴(kuò)大等原因使化療藥物更容易到達(dá)腫瘤殘余部位發(fā)揮細(xì)胞毒作用。有研究在對(duì)老年患者進(jìn)行放、化療治療時(shí)，雖然可以提高其治療效果，但同時(shí)HGG患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率也上升至49%［14］。所以在對(duì)老年患者進(jìn)行放化療治療時(shí)，要考慮患者身體狀況，對(duì)患者進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)分評(píng)估，對(duì)制定適宜的放化療方案，進(jìn)行患者生存預(yù)后判斷有很好的作用。

總之，HGG首選治療方法仍是手術(shù)，在術(shù)后早期放療采取術(shù)后早期化療(TMZ)+放化同步+輔助化療(TMZ)程序，可以有效提高患者無發(fā)展生存期，促進(jìn)患者生存率的提高。

［1］楊群英，沈 冬，賽 克，等.初診惡性腦膠質(zhì)瘤患者綜合治療的生存情況分析〔J〕.中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93(1):8.

［2］Stupp R，Hegi ME，Mason WP，et al.Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy along on survival in glioblastoma in randomized phaseⅢstudy:5-year analysis of the EORTC-NCIC trial〔J〕.Lancet Oncol，2009，10(5):459.

［3］王 鵬，焦保華.腦膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后多因素生存分析與相關(guān)性研究〔J〕.腦與神經(jīng)疾病雜志，2010，18(6):417.

［4］李海燕，呂 明，陳興棟，等.腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后生存影響因素分析〔J〕.中華流行病學(xué)雜志，2009，30(5):507.

［5］李方明，田增民，聶 青，等.惡性腦膠質(zhì)瘤TMZ聯(lián)合同步放療臨床療效探討〔J〕.中國腫瘤臨床，2009，36(13):721.

［6］段寶奇，高覺明，李海林，等.惡性腦膠質(zhì)瘤手術(shù)聯(lián)合放療和化療的療效分析〔J〕.中國腫瘤外科雜志，2009，1(2):78.

［7］陳媛媛，湯金梁，龍海霞，等.低劑量超微分割與常規(guī)分割放療對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)比較〔J〕.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(11):1026.

［8］溫居一，蔣富強(qiáng)，王 斌，等.術(shù)后放、化療時(shí)序?qū)Ω呒?jí)別腦膠質(zhì)瘤療效的影響〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(11):1143.

［9］梁永平，馬曉東，王宇博，等.高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤手術(shù)后聯(lián)合放化療療效觀察〔J〕.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32(6):557.

［10］韓 倩，李 良，吳廣銀，等.不同放療方式聯(lián)合替莫唑胺治療腦功能區(qū)惡性膠質(zhì)瘤療效觀察〔J〕.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2010，30(5):574.

［11］翟小明，王建平，張軍寧，等.成人腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后兩種同步放化療方案的療效比較〔J〕.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，212，32(2):255.

［12］苗振靜，馬晶潔，馬旭輝，等.恩度聯(lián)合尼莫司汀治療復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2010，25(4):416.

［13］王計(jì)偉，陳步東，張春智，等.替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的長期療效評(píng)價(jià)〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(1):57.

［14］Sijben AE，Me Intyre JB，Roldan GB，et al.Toxicity from chemoradiotherapy in older patients with glioblastoma multiforme〔J〕.J Neurooncol，2008，89(1):97.