貝伐單抗相關(guān)性高血壓的發(fā)生及處理

楊 琳 嚴(yán)芳 沈倩 劉紅云

新生血管形成(angiogenesis)是惡性腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵［1］。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管生成最重要的調(diào)節(jié)因子［2］。抑制血管生成能顯著提高抗腫瘤治療的療效，目前抗血管生成靶向藥物已廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的治療。貝伐單抗(bevacizumab)是第一個被美國批準(zhǔn)的抗血管生成靶向藥物，高血壓是其常見不良反應(yīng)之一［3］?？刂撇患训母哐獕翰粌H導(dǎo)致心血管事件、腎臟疾患和中風(fēng)，而且直接導(dǎo)致抗腫瘤治療中斷，臨床獲益受限，而且高血壓已被報道可能作為預(yù)測貝伐單抗臨床療效的重要生物指標(biāo)［4］，因而越來越被人們所重視。我們自2010年1月至2012年5月對53例惡性腫瘤患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合化療，現(xiàn)就其治療后高血壓的發(fā)生、處理、轉(zhuǎn)歸情況及高血壓與貝伐單抗臨床療效間的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年2月至2012年5月，我院應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合化療治療53例惡性腫瘤患者，其中男性29例，女性24例，年齡19～78歲，平均年齡52.6歲，均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤，其中結(jié)腸癌20例、直腸癌18例、非小細(xì)胞肺癌5例、乳腺癌4例、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3例、宮頸癌2例、卵巢癌1例。應(yīng)用貝伐單抗治療中位周期數(shù)為6個周期(2～21個周期)。結(jié)直腸癌聯(lián)合化療方案包括:FOLFOX4(奧沙利鉑+CF+5-Fu);XELOX(希羅達(dá)+奧沙利鉑);希羅達(dá);FOLFIRI(伊立替康+CF+5-Fu);伊立替康+雷替曲塞。非小細(xì)胞肺癌化療方案包括紫杉醇+卡鉑和培美曲塞。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療方案包括伊立替康和替莫唑胺。宮頸癌化療方案包括吉西他濱+卡鉑和伊立替康。卵巢癌化療方案包括紫杉醇+卡鉑。

病例資料均詳細(xì)記錄患者既往病史、體格檢查(包括基線血壓值)、尿常規(guī)等。既往高血壓患者，需在應(yīng)用貝伐單抗治療前控制血壓。血壓控制標(biāo)準(zhǔn):收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＜ 140 mmHg，舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)＜90 mmHg。

1.2 治療方法

貝伐單抗每次7.5 mg/kg，聯(lián)合化療，每3周為1個周期，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的嚴(yán)重不良反應(yīng)。每位患者均記錄治療前及治療后(前6周每周至少1次，以后至少每3周1次)的血壓值。高血壓根據(jù)通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)V 3.0版進(jìn)行分級。記錄發(fā)生貝伐單抗相關(guān)性高血壓患者的降壓治療方法及血壓轉(zhuǎn)歸情況。

患者每6～8周行影像學(xué)檢查，按照實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.0版進(jìn)行療效評價，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable diease，SD)、疾病進(jìn)展(progession of disease，PD)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用單因素分析法(Univariate analysis)評估高血壓對貝伐單抗臨床療效的預(yù)測作用。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

53例均可評價療效，其中CR 2例(3.8%)，PR 15例(28.3%)，SD 24例(45.3%)，PD 12例(22.6%)，DCR為77.4%。發(fā)生高血壓患者10例，其中CR 1例(10.0%)，PR 3例(30.0%)，SD 4例(40.0%)，PD 2例(20.0%)，DCR 為 80.0%。

2.2 高血壓發(fā)生、分級及處理

發(fā)生貝伐單抗相關(guān)性高血壓10例(18.9%)，高血壓出現(xiàn)的中位時間為46天(8～162天)。依據(jù)CTCAE V 3.0 進(jìn)行高血壓分級，1 級4例(7.5%)，2 級3例(5.7%)，3級 3例(5.7%)，無 4 或 5 級高血壓發(fā)生。1級患者調(diào)節(jié)生活方式后，2例血壓恢復(fù)正常，2例仍未達(dá)控制標(biāo)準(zhǔn)，口服降壓藥硝苯地平緩釋片(10 mg/天)后，血壓控制穩(wěn)定。2級患者中，1例口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)培哚普利(4 mg，qd)，2例口服鈣離子拮抗劑(硝苯地平緩釋片，10 mg，bid)，血壓控制穩(wěn)定。3級患者3例，既往均有高血壓病史，治療前口服硝苯地平緩釋片(10 mg，bid)，血壓控制穩(wěn)定，發(fā)生貝伐單抗相關(guān)性高血壓后，聯(lián)合利尿劑(雙氫克尿噻，25 mg，bid)+ACEI(培哚普利，4 mg，qd)治療，血壓得以控制。無1例患者因高血壓導(dǎo)致貝伐單抗治療減量或中斷治療。

2.3 高血壓與療效的關(guān)系

單因素分析顯示，發(fā)生高血壓患者與未發(fā)生高血壓患者臨床療效比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.393，P=0.707)(表1)。

表1 單因素分析表(例，%)

3 討論

貝伐單抗是1種人源化的抗VEGF單克隆抗體，通過阻斷VEGF與內(nèi)皮受體結(jié)合，抑制腫瘤微血管生長。與其他抗血管生成靶向藥物如索拉非尼［5］和蘇尼替尼［6］一樣，貝伐單抗可導(dǎo)致血壓顯著而持續(xù)的升高。Meta分析顯示，貝伐單抗發(fā)生各級高血壓的平均比例為25%(21%～30%)，低劑量貝伐單抗(≤7.5 mg/kg·次)發(fā)生高血壓的比例2.7%～32%;高劑量貝伐單抗(10或15 mg/kg·次)發(fā)生高血壓的比例為17.6%～36%［2］。本研究中貝伐單抗導(dǎo)致高血壓發(fā)生率為18.9%，導(dǎo)致嚴(yán)重高血壓(3～4級)發(fā)生率為5.7%，較國外文獻(xiàn)報道的低，可能與國內(nèi)多使用低劑量貝伐單抗(7.5 mg/kg·次)有關(guān)。

抗血管藥物導(dǎo)致高血壓的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，可能與其導(dǎo)致體循環(huán)血管阻力(systemic vascular resistance，SVR)增加有關(guān)［7］。高血壓治療藥物種類多，合理使用能使絕大多數(shù)患者血壓得以控制，從而避免發(fā)生相關(guān)心腦血管事件，以及貝伐單抗減量或停藥。因此，推薦接受貝伐單抗治療的患者在治療中，全程監(jiān)測血壓，尤其在第1個周期更要密切觀察。

文獻(xiàn)報道，貝伐單抗導(dǎo)致的高血壓患者中，27%的患者需要使用降壓藥，其中ACEI類占33.3%，β受體阻滯劑占29%，其他抗高血壓藥物，包括利尿劑占26.6%，鈣通道拮抗劑占22.7%，血管緊張素受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)占 15%，其他藥物占9.7%［8］。ACEI和ARB通過阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)以降壓，在合并蛋白尿時應(yīng)優(yōu)先選用。通過降壓治療，大多數(shù)患者的血壓均可得到控制。本研究也顯示10例發(fā)生貝伐單抗相關(guān)高血壓的患者在經(jīng)過合理降壓治療后，血壓均恢復(fù)至正常，無患者因?yàn)楦哐獕何Ｏ蠡螂y以控制的高血壓而導(dǎo)致貝伐單抗減量或停藥。

貝伐單抗相關(guān)高血壓最近被建議可能作為其臨床療效的預(yù)測因子。Osterlund等研究結(jié)果顯示任何級別的高血壓均能預(yù)測貝伐單抗治療的臨床獲益［9］，而在另一項(xiàng)研究結(jié)果中，只有2～4級的高血壓才能預(yù)測貝伐單抗的獲益［10］。目前，關(guān)于高血壓是否能預(yù)測貝伐單抗的臨床療效，以及采用何種指標(biāo)，包括血壓上升的速率、升高的數(shù)值和開始上升的時間等，均存在爭議。本研究結(jié)果顯示:是否發(fā)生高血壓不能預(yù)測貝伐單抗的治療療效。由于樣本量有限，病種及聯(lián)合化療方案不一致，尚需開展進(jìn)一步研究。

綜上所述，高血壓是貝伐單抗治療中常見的不良反應(yīng)，以輕中度為主，降壓治療后大多數(shù)患者血壓可以控制，無需調(diào)整貝伐單抗劑量或停用，高血壓的發(fā)生對貝伐單抗的臨床療效無預(yù)測作用。

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