FOLFOX4靜脈化療聯(lián)合伊立替康腹腔化療對(duì)伴惡性腹腔積液的晚期胃癌患者的療效研究

向正國(guó) 潘德鍵 周錫建 周志華

我們從2006年7月-2010年7月，對(duì)32例伴有惡性腹腔積液的晚期胃癌患者進(jìn)行FOLFOX4靜脈化療聯(lián)合伊立替康腹腔化療，取得較好療效，并且不良反應(yīng)患者可耐受，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

①胃鏡組織學(xué)檢查證實(shí)為胃癌;②腹腔積液找到惡性腫瘤細(xì)胞;③患者為未接受過(guò)化療的初治病例;④ECOG評(píng)分0～3分;⑤年齡18～70歲;⑥心、肝、腎功能基本正常，無(wú)消化道大出血、梗阻性黃疸、胃腸穿孔或梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥;⑦非妊娠或哺乳期患者;⑧患者及家屬簽訂知情同意書(shū)。

本組32例，男性17例，女性15例，年齡24～65歲，中位年齡52歲。低分化腺癌14例，中分化腺癌9例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌4例。同時(shí)伴有肝轉(zhuǎn)移6例，腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例。

1.2 治療方法

對(duì)32例伴有中、大量惡性腹腔積液的晚期胃癌患者，先采用 FOLFOX4方案靜脈化療，具體劑量為:L-OHP 85 mg/m2·d，IV gtt 2h D1，q14 d;CF 200 mg/m2·d，IV gtt 2h D1，2 q14d;5-Fu 400 mg/m2·d，Bolus IV D1，2 q14d;600 mg/m2·d，CIV 22 h D1，2 q14d;共4～6個(gè)周期。同時(shí)采用腹腔置管引流，盡量放干腹腔積液，然后腹腔內(nèi)注射藥物羥基喜樹(shù)堿20 mg、地塞米松10 mg、多巴胺60 mg和速尿40 mg，1周后重復(fù)，根據(jù)腹腔積液控制情況共2～4次。腹腔積液治療期間輔以預(yù)防性止吐、補(bǔ)充電解質(zhì)、維生素、白蛋白及新鮮血漿等對(duì)癥支持治療。治療過(guò)程中若出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)時(shí)，給予甲氧氯普胺、鹽酸阿扎司瓊、地塞米松等對(duì)癥處理;若出現(xiàn)白細(xì)胞下降，則給予地榆升白片口服或者重組人粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射;若出現(xiàn)血小板下降則給予口服升血小板藥物或皮下注射巨和立、TPO等。治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，并行B超檢查以了解腹腔積液量的變化。對(duì)治療后病情進(jìn)展患者，二線治療選用以紫杉醇為主的方案，其他藥物包括卡培他濱或替吉奧膠囊。

1.3 療效判定

療效按WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。完全緩解(CR):腹腔積液消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):腹腔積液量減少50%以上，并維持4周以上;無(wú)效(NC):即未達(dá)上述指標(biāo)，或雖有效但治療4周后仍需再次抽放腹腔積液。有效率:CR+PR。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

療效時(shí)間為起效日到疾病進(jìn)展日，總生存時(shí)間為入組觀察到死亡日，疾病進(jìn)展時(shí)間為入組研究日到明顯進(jìn)展日，生存時(shí)間評(píng)估采用Kaplan和Meier方法，所有進(jìn)入本研究的患者均被分析。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效(表1)

表1 不同病理類型胃癌患者療效及生存情況/例

2.2 不良反應(yīng)

本組患者治療期間不良反應(yīng)較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均能好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)明顯肝腎功能毒性，無(wú)治療2個(gè)月內(nèi)死亡者，見(jiàn)表2。

表2 不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

胃癌是世界上發(fā)病率第二的惡性腫瘤，胃癌死亡率占我國(guó)惡性腫瘤死亡率的第3位。約有84%的胃癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即屬于晚期，不進(jìn)行化療的晚期胃癌患者的生存時(shí)間為3～4個(gè)月［1］。胃癌應(yīng)當(dāng)采取綜合治療的原則，即根據(jù)腫瘤病理學(xué)類型及臨床分期，結(jié)合患者一般狀況和器官功能狀態(tài)，采取多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary team，MDT)模式，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、化療、放療和生物靶向等治療手段，達(dá)到根治或最大幅度地控制腫瘤，延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量的目的。20世紀(jì)80年代中期，F(xiàn)AM(5-Fu+ADM+MMC)方案一度被視為治療轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，然而，完全緩解率很低，有效時(shí)間和中位生存期都很短。目前，胃癌化療方案構(gòu)成是以5-Fu類或DDP類等鉑類為基礎(chǔ)，與其他新藥聯(lián)合組成二藥或三藥聯(lián)合方案。2006年，Wagner的meta分析提示，CF加上一種蒽環(huán)類藥物的三藥方案(如ECF方案)優(yōu)于CF兩藥方案。2009年報(bào)道了Kim牽頭進(jìn)行的ML 17 032Ⅲ期臨床研究，316例晚期胃癌，采用CAP(1000 mg/m2PO Bid d1～14，q2w)取代FP方案中靜脈使用的5-Fu，在總體療效上，XP方案不劣于傳統(tǒng)的CE方案，Mttp 5.6個(gè)月:5.0個(gè)月;mOS 10.4個(gè)月:8.9個(gè)月，在腫瘤客觀緩解率上，XP方案優(yōu)于CF方案(46%∶32%)，在不良反應(yīng)方面，XP方案的手足綜合征比較多(22%∶4%)，但很少導(dǎo)致治療中斷。目前常用的化療方案包括兩藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合方案，兩藥方案包括:5-Fu/LV+順鉑(FP)、卡培他濱+順鉑、替吉奧+順鉑 、卡培他濱+奧沙利鉑(XELOX)、FOLFOX、卡培他濱+紫杉醇、FOLFIRI等。三藥方案適用于體力狀況好的晚期胃癌患者，常用ECF及其衍生方案(EOX、ECX、EOF)、DCF及其改良方案等。對(duì)體力狀態(tài)差、高齡患者，考慮采用口服氟尿嘧啶類藥物或紫杉類藥物的單藥化療。奧沙利鉑與其他鉑類藥作用相同，即均以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑對(duì)順鉑已耐藥的細(xì)胞株有效，兩者間無(wú)交叉耐藥。與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。奧沙利鉑與5-Fu組成的FOLFOX 4方案廣泛應(yīng)用于晚期胃癌的治療中，取得了較好的療效［2，3］。伊立替康是喜樹(shù)堿的半合成衍生物，羥基喜樹(shù)堿是從我國(guó)特有珙垌科植物喜樹(shù)中分離得到的生物堿，為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期細(xì)胞，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(topoisomerase I，Topo I)是其作用靶點(diǎn)，由于其獨(dú)特的抗癌作用機(jī)制、在多種腫瘤治療中所表現(xiàn)出的良好療效和相對(duì)低毒性，受到國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界的重視［4，5］。故聯(lián)合兩者使用在臨床上具有較好的實(shí)用意義。

本組多數(shù)患者經(jīng)FOLFOX4靜脈化療聯(lián)合伊立替康腹腔化療后腹腔積液得以控制，無(wú)患者在2個(gè)月內(nèi)發(fā)生治療相關(guān)性死亡，腹腔積液控制總有效率達(dá)59%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，總生存期有所延長(zhǎng)，生活質(zhì)量明顯提高。說(shuō)明該方法具有相對(duì)安全性、便捷性和有效性，是一種較為理想的治療方法。對(duì)于FOLFOX4靜脈化療聯(lián)合伊立替康腹腔化療治療后病情進(jìn)展患者，二線治療選用紫杉醇為主的方案，其他藥物包括順鉑、氟尿嘧啶、卡培他濱片或替吉奧膠囊，但后續(xù)治療方法不統(tǒng)一，影響了本組患者總生存期的評(píng)價(jià)。Xue等［6］近期報(bào)道的62例局部晚期胃癌患者靜脈采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣及氟尿嘧啶聯(lián)合腹腔內(nèi)給予順鉑及氟尿嘧啶，3年DFS及 OS分別高達(dá)66.1%及74.2%。本研究中患者1年OS為37.5%(12/32)，主要考慮入組患者均伴有明確的惡性腹腔積液，因而TNM分期較晚導(dǎo)致。2010年報(bào)道的ToGA研究表明［7，8］，對(duì)于 HER2 陽(yáng)性胃癌，與氟尿嘧啶單藥或卡培他濱聯(lián)合順鉑化療相比，接受曲妥珠單抗+化療者的無(wú)進(jìn)展生存期(8.5個(gè)月對(duì)6.5個(gè)月)，中位OS期顯著延長(zhǎng)(12.7個(gè)月對(duì)8.2個(gè)月)，患者耐受性較好。但由于本組病例為2010年7月之前入組，患者腫瘤標(biāo)本HER2表達(dá)情況未能檢測(cè)，故無(wú)患者使用赫賽汀聯(lián)合化療。同時(shí)，在治療過(guò)程中有以下體會(huì):①羥基喜樹(shù)堿在運(yùn)用過(guò)程中應(yīng)對(duì)其血液學(xué)毒性有充分的估計(jì);②年輕患者總體療效較差，腫瘤進(jìn)展后病情發(fā)展迅速;③胃印戒細(xì)胞癌初期療效好，但總體生存期較短;④對(duì)于腹腔積液完全緩解的患者是否采取根治性手術(shù)必須嚴(yán)格把關(guān)，不能單純依據(jù)增強(qiáng)CT或PET-CT的檢查結(jié)果，建議先行腹腔鏡探查腹膜轉(zhuǎn)移灶是否確實(shí)完全消失，以減少不必要的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)切口的局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

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