局部晚期宮頸癌新輔助化療不同給藥途徑的療效分析

劉道真 劉絲蓀 朱元方

局部晚期宮頸癌(locally advanced cervical cancer，LACC)是指具有不良預(yù)后因素的1種高危宮頸癌，此類宮頸癌不易控制，手術(shù)難度大，術(shù)后容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后差［1］。該病手術(shù)或放療前往往需行新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)以達到縮小腫瘤范圍，增加手術(shù)切除率，消滅播散野外的亞臨床病灶，提高術(shù)后化療或放療的敏感性，改善患者預(yù)后［2］。NACT依照給藥途徑可以分為靜脈化療(intravenous chemotherapy，IVCT)和動脈插管栓塞化療(arterial chemoembolization，TACE)。這2種化療途徑的優(yōu)缺點如何?臨床如何選擇?針對這些疑問，我們回顧性分析了我院婦瘤科2005年1月-2007年12月收治的124例局部晚期宮頸癌患者的臨床資料，比較了2種途徑的新輔助化療的近遠期療效及其特點，為局部晚期宮頸癌的臨床治療提供佐證。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月-2007年12月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦瘤科同一個治療組收治的124例Ⅰb2-Ⅱa期局部晚期宮頸癌患者，其中IVCT組65例，TACE組59例?；颊呔鶠槌醮巫≡海谀挲g、腫瘤大小、病理類型及分化程度方面均無明顯差異，具有可比性。根據(jù)FIGO分期標準進行臨床分期?；熐昂髮m頸腫瘤病灶大小以婦科檢查結(jié)果為主，輔以CT/MRI檢查確定。入院血尿常規(guī)、心、肝、肺、腎功能等檢查均正常，無化療及手術(shù)禁忌癥。

1.2 方法

TACE組采用seldinger技術(shù)，經(jīng)右側(cè)股動脈穿刺將導(dǎo)管插入對側(cè)髂內(nèi)動脈再超選擇至子宮動脈，造影確定后，灌注一半的化療藥物(順鉑70 mg/m2+博萊霉素30 mg/m2)后明膠海綿條進行栓塞至造影處，見腫瘤供血血管消失。插管至同側(cè)髂內(nèi)動脈，灌入另一半的化療藥物及進行子宮動脈栓塞。壓迫止血15 min，加壓包扎，術(shù)后平臥8 h。IVCT組采用同一化療方案行全身靜脈化療1～2個療程。兩組有效者均在化療停藥后2周行廣泛性子宮全切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，年輕患者保留卵巢。如果化療無效或病情進展，則直接放療;有病理高危因素者術(shù)后輔以放療。

1.3 評價指標

①總有效率:NACT結(jié)束后2周左右，觀察病灶大小及宮旁改變情況。根據(jù)WTO實體瘤客觀療效評定標準分為，完全緩解(CR):肉眼觀察腫瘤消失且無新病灶出現(xiàn);部分緩解(PR):腫瘤體積縮?。?0%且無新病灶出現(xiàn);穩(wěn)定(SD):腫瘤體積縮小不足50%或增大不超過25%，且無新病灶出現(xiàn);進展(PD):腫瘤體積無縮小甚至有新病灶出現(xiàn)，CR+PR為總有效率。②癥狀緩解:陰道流血及排液消失，疼痛、腫瘤壓迫癥狀緩解:0為完全緩解，1為明顯緩解，2為中度緩解，3為輕度緩解，4為未緩解，0、1、2為癥狀明顯緩解。③不良反應(yīng):根據(jù)WHO制定的化療不良反應(yīng)評價標準進行評定;將0～2級歸為輕度副作用，3～4級歸為重度副作用。④可手術(shù)率及出血量。⑤開始化療到手術(shù)歷經(jīng)的時間及住院總費用。⑥1～2年無瘤生存率和5年存活率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件分析全部數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，生存分析采用壽命表法并進行χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 化療療效

IVCT、TACE兩組化療后總有效率(CR+PR)分別為70.7%和77.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P ＞0.05。

2.2 癥狀緩解

IVCT、TACE兩組癥狀明顯緩解分別有55、51例，癥狀緩解率兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，P＞0.05。

2.3 不良反應(yīng)

IVCT組胃腸道反應(yīng)發(fā)生例數(shù)明顯多于TACE組，P＜0.01，而兩組骨髓抑制、神經(jīng)毒性發(fā)生例數(shù)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，P均＞0.05，見表1。兩組不良反應(yīng)均未影響下一步治療。

表1 IVCT、TACE兩組不良反應(yīng)比較/例

2.4 手術(shù)情況及住院費用

IVCT、TACE兩組可手術(shù)率和術(shù)中平均出血量分別為 87.7%、89.8% 和(589.3 ± 304.5)ml、(530.2 ±285.7)ml，兩兩比較無統(tǒng)計學(xué)差異。從開始化療到手術(shù)歷經(jīng)的時間 IVCT組為［(44.6±25.1)天］，明顯長于 TACE 組［(20.1 ±5.37)天］，P＜0.05。TACE 組住院總費用［(29653.2±12766.1)元］明顯高于 IVCT組［(17549.8 ±6534.4)元］，P＜0.05。

2.5 1、2年無瘤生存率及5年存活率比較

新輔助化療后，124例患者中110例行手術(shù)治療，術(shù)后12例復(fù)發(fā)(IVCT組4例，TACE組8例)，未手術(shù)而改行放療的14例患者中6例復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)時間多為初次治療后13～27個月。IVCT組2年無瘤生存率高于TACE組，有統(tǒng)計學(xué)差異，而1年無瘤生存率與5年生存率兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 兩組1、2年無瘤生存率及5年生存率比較(例，%)

3 討論

宮頸癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于乳腺癌，且發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢，嚴重威脅著女性身體健康［3］。新輔助化療的提出和應(yīng)用對于提高手術(shù)切除率、放療增敏、改善預(yù)后起著重要作用［4］。靜脈化療和動脈插管栓塞化療2種途徑的療效目前仍存在爭議，本研究對2種不同給藥途徑化療的近遠期療效及其他指標進行了分析評價。

本研究資料顯示，IVCT和TACE 2種途徑新輔助化療的總有效率、癥狀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩者近期療效相近。分析其原因:經(jīng)子宮動脈或髂內(nèi)動脈給化療藥，可使盆腔內(nèi)的局部藥物濃度很高。同樣，經(jīng)靜脈給藥，雖然血藥濃度不是特別高，但是由于腫瘤新生血管豐富，進入盆腔內(nèi)藥物大量存積，使得局部藥物濃度達血液的3.5倍，因此，這2種途徑化療的殺傷癌細胞能力較強［5］。局部晚期宮頸癌多不會侵犯到輸尿管、神經(jīng)，臨床癥狀主要表現(xiàn)為陰道流血及排液，而疼痛、腫瘤壓迫癥狀很少。不管是那種給藥途徑，盆腔病灶局部高濃度的藥物足以殺滅癌灶，隨著腫瘤體積縮小，陰道流血及排液等癥狀自然得到緩解，與之相對應(yīng)，手術(shù)切除率自然也會提高。本研究動脈栓塞化療后手術(shù)出血［(530.2±285.7)ml］略少于靜脈化療組［(589.3 ±304.5)ml］，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能原因是局部晚期宮頸癌新輔助后化療腫瘤體積縮小，出血量不會很多;同時，目前，宮頸癌手術(shù)技術(shù)很成熟，在熟練掌握盆腔解剖結(jié)構(gòu)進行精準分離的基礎(chǔ)上，出血量自然也不會很多，我們采用同1個治療組的不同給藥途徑處理樣本，摒棄了人為技術(shù)因素導(dǎo)致出血量的不同。

此外，在不良反應(yīng)中，兩組化療患者的骨髓抑制率和神經(jīng)毒性沒有區(qū)別，均為輕度，經(jīng)對癥、支持治療后均能耐受，不影響下一步的手術(shù)或放療，可能與患者都為初次、早期接受化療，骨髓耐受能力強有關(guān)。但是IVCT組的胃腸道反應(yīng)發(fā)生例數(shù)較TACE組多，而且恢復(fù)時間較長，其中4例發(fā)生重度的胃腸道反應(yīng)。IVCT化療是1種全身性化療，而TACE化療藥物直接進入腫瘤供血動脈，化療藥物高峰濃度在局部，直接經(jīng)病變細胞膜吸收濾過后進入血液系統(tǒng)，減少其在外周血中的代謝，避免了靜脈給藥時藥物經(jīng)過肝臟和腎臟的首過效應(yīng)，因而全身毒副不良反應(yīng)較輕［6］。TACE缺點是給藥方法對儀器及操作者要求較高，不僅要求婦產(chǎn)科醫(yī)生參與，還要有介入醫(yī)生操作，且費用較昂貴，在基層醫(yī)院很難推廣，而IVCT給藥方法簡便，治療費用相對低廉，這在我們研究的經(jīng)濟指標得到體現(xiàn)，IVCT組平均住院費用［(17549.8±6534.4)元］明顯低于TACE 組［(29653.2 ±12766.1)元］。

本研究結(jié)果還顯示TACE組2年無瘤生存率要比IVCT組低。TACE在超選擇至子宮動脈造影灌注化療藥物后再行明膠海綿條栓塞至造影處，術(shù)后發(fā)現(xiàn)腫瘤供血血管消失，大量阻斷了腫瘤的供血，這樣使腫瘤實體內(nèi)繼發(fā)產(chǎn)生了大量乏氧細胞，而這類細胞能在很惡劣環(huán)境下得到休眠，一旦條件改善就能迅速生長［7］，最后導(dǎo)致2年無瘤生存率較低，而兩組的1年無瘤生存率無差異很可能是由于乏氧細胞短期內(nèi)還處在休眠恢復(fù)期。從循證醫(yī)學(xué)角度來看，如果1種治療模式盡管有些副作用，但是其近期療效和遠期療效都較好時，我們認為其不失為1種較佳方案。當然，我們的樣本數(shù)有限，IVCT的遠期療效好是否反應(yīng)真實情況，還有待驗證。為求進一步明確IVCT和NACT的遠期療效，有待于今后長期隨訪及開展更大規(guī)模的臨床研究。

［1］Katsaros D，Gribaudo S.The proper use of multimodality treatment in locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2011，121(2):422.

［2］李秀琴，張淑蘭.宮頸癌新輔助化療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀〔J〕.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2010，11(5):395.

［3］方根娟，葉旭萍.年輕宮頸癌患者60例臨床及預(yù)后研究〔J〕.中國醫(yī)師進修雜志，2010，33(6):62.

［4］占艷飛.宮頸癌新輔助化療的臨床療效觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2012，5(27):304.

［5］Manci N，Marchetti C，Di Tucci C，et al.A prospective phaseⅡstudy of topotecan(Hycamtin?)and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical cancer〔J〕.Gynecol Oncol，2011，122(2):285.

［6］He CM，Liang FB，Chen ML，et al.Clinical cerative effects of preoperative neoadjuvant chemotherapy on cervical cancer:analysis of 62 patients〔J〕.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2012，92(5):327.

［7］Lissoni AA，Colombo N，Peuegrino A，et al.A phase Ⅱ，randomized trial of neo-adjuvant chemotherapy comparing a three-durg combination of paclitaxel，ifosfamide，and cisplatin(TIP)versus paclitaxel and cisplatin(TP)followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma:the Snap-02 Italian Collaborative study〔J〕.Ann Oncol，2009，20(4):660.