血清脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌患者胰島素抵抗指數(shù)的關(guān)系分析

王 罡

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)發(fā)生與內(nèi)分泌代謝因素密切相關(guān)［1］。肥胖、2型糖尿病和高血壓被視為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征，是EC發(fā)生的危險因素［2］，而脂聯(lián)素與肥胖、2型糖尿病、高血壓等密切相關(guān)［3］。胰島素抵抗在 EC患者中較為普遍，陽性率高達(dá)60.2%［4］，近年來很多研究顯示，胰島素在多種腫瘤的生長中發(fā)揮直接作用［5］。脂聯(lián)素降低是子宮內(nèi)膜癌的危險因素，血清脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌呈負(fù)相關(guān)。為研究血清脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗指數(shù)和子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，本研究選取2010年1月－2013年1月我院收治的135例子宮內(nèi)膜癌患者為研究對象，選擇同期門診體檢的健康婦女135例為對照組，對2組人員的血清脂聯(lián)素水平、胰島素抵抗指數(shù)，旨在探究血清脂聯(lián)素水平和胰島素抵抗指數(shù)之間的相關(guān)性以及在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、早期診斷和治療中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月－2013年1月我院收治經(jīng)病理檢查確診的、術(shù)前未行放化療以及6個月未用激素替代治療135例子宮內(nèi)膜癌患者為研究對象，年齡28～75歲，平均年齡(49.5±4.7)歲;合并肥胖者 49例(36.3%)，合并糖尿病者 24例(17.7%)，合并高血壓病者32例(23.7%);孕次0～7次，產(chǎn)次在0～4次;子宮內(nèi)膜腺癌104例、透明細(xì)胞癌8例、漿液性癌12例、腺鱗癌11例;依據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的手術(shù)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)［6］:Ⅰ期79例、Ⅱ期36例、Ⅲ期12例、Ⅳ期8例;病理分級:高分化74例，中分化42例，低分化19例;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例。選擇同期門診體檢的健康婦女(無子宮疾病、卵巢腫瘤，無高血壓、無糖尿病、不肥胖、無多囊卵巢綜合征、無內(nèi)分泌疾病，無激素治療等)135例為對照組，年齡31～76歲，平均年齡(51.3±5.4)歲;孕次0～6次，產(chǎn)次0～4次。觀察組與對照組婦女在年齡、孕產(chǎn)次數(shù)等方面比較，無顯著差異(P ＞0.05)。

1.2 標(biāo)本收集、測定及試劑

所有實(shí)驗(yàn)婦女受試前晚上禁食8～10 h，次日早晨空腹下抽取靜脈血5 ml，靜置30 min，后1 000 r/rain離心20 min，采集血清標(biāo)本，置－80℃冰箱保存待檢。采用ELISA方法測定血清脂聯(lián)素水平，人脂聯(lián)素ELISA試劑盒由廣州康輝生物科技有限公司提供;胰島素放射免疫試劑盒購自上海天呈科技有限公司;電化學(xué)發(fā)光試劑盒購自美國Roche公司，檢測儀器由美國Roche公司生產(chǎn)的E-170全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀;空腹血糖水平采用酶法全自動生化分析儀測定，操作按說明書進(jìn)行;采用穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，其計算方法為:空腹血糖(mmol/L)×FIN(mU/L)/22.5，HOMA-IRI≥2.69 判定為胰島素抵抗。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件對所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理分析;計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)的形式表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩變量的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組空腹胰島素水平(FIN)及血糖水平(FG)比較

通過檢測可見，觀察組患者的FG、FIN與對照組相比，均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在血清脂聯(lián)素水平及HOMA-IR方面，觀察組均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對照組，差異顯著，均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組空腹胰島素水平、血清脂聯(lián)素水平、HOMA-IR、血糖水平比較(±s)

表1 2組空腹胰島素水平、血清脂聯(lián)素水平、HOMA-IR、血糖水平比較(±s)

t P FIN/μIU·ml-1項(xiàng)目 觀察組 對照組11.3 ±2.7 6.2 ±1.6 10.631 0.000血清脂聯(lián)素/ng·L-1 15.3 ±2.3 6.8 ±1.1 23.562 0.000 HOMA-IR 3.5 ±1.8 1.1 ±0.7 3.976 0.001 FG/mmol·L-17.6 ±2.9 4.6 ±0.7 9.382 0.000

2.2 血清脂聯(lián)素水平及HOMA-IR表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

HOMA-IR表達(dá)與腫瘤分化程度相關(guān)(P＜0.05)，與腫瘤分期無關(guān)(P＞0.05);血清脂聯(lián)素水平與腫瘤分化程度、腫瘤分期相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 血清脂聯(lián)素水平及HOMA-IR表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s)

表2 血清脂聯(lián)素水平及HOMA-IR表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系(±s)

臨床病理參數(shù)例數(shù) 血清脂聯(lián)素/ng·L-1 t/F P HOMA-IR t/F P分化程度高分化 74 13.2 ±1.2 2.1 ±0.7中分化 42 9.6 ±1.4 2.9 ±0.9低分化 19 6.2 ±0.9 4.574 0.000 3.9 ±1.2 2.864 0.037 FIGO分期Ⅰ-Ⅱ期 115 10.7 ±1.3 2.7 ±0.8Ⅲ-Ⅳ期20 8.4 ±1.1 3.637 0.018 2.3 ±0.4 0.824 0.733

2.3 子宮內(nèi)膜癌患者脂聯(lián)素表達(dá)與胰島素抵抗素的表達(dá)的相關(guān)性

經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，子宮內(nèi)膜癌患者脂聯(lián)素表達(dá)與胰島素抵抗素的表達(dá)具有相關(guān)性，呈明顯負(fù)相關(guān)(γ = －0.379，P＜0.05)，

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，是臨床上較為常見的三大婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病機(jī)制至今不明，并且近些年來子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率呈幾何級數(shù)的速度增長，其中80%發(fā)生于50歲以上的婦女［7］?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，EC的發(fā)生與體內(nèi)代謝因素有關(guān)。胰島素抵抗、中心性肥胖、糖尿病、高血壓、血脂代謝紊亂等多種疾病統(tǒng)稱為代謝綜合征，而病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗。因此，子宮內(nèi)膜癌與胰島素抵抗關(guān)系的研究日益受到重視。近年來大量深入的研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗不僅能引起機(jī)體血糖代謝異常，而且還會引起機(jī)體其他方面的代謝紊亂。胰島素抵抗改變一些血清脂肪細(xì)胞因子水平，從而對子宮內(nèi)膜癌產(chǎn)生影響，還可能通過炎癥來影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。早在20世紀(jì)90年代就有學(xué)者注意到惡性腫瘤的產(chǎn)生與產(chǎn)生胰島素抵抗的危險因素很相似的現(xiàn)象［8］。張麗志等通過研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜局部合成SHBG的能力受胰島素抵抗的影響，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生向癌的轉(zhuǎn)變［9］。馬玲等研究證明在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，子宮內(nèi)膜普遍存在 INSR、IRS-1、P13K/Akt通路的過度表達(dá)和活化，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖和抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡［10］。本研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜患者的胰島素抵抗素表達(dá)水平明顯高于正常組，這表明胰島素抵抗素在子宮內(nèi)膜癌的病理發(fā)展中起一定作用;血清脂聯(lián)素水平與腫瘤分化程度有關(guān)(P＜0.05)。

胰島素抵抗不但能引起血胰島素水平升高，還可以引起多種脂肪細(xì)胞因子水平的改變。脂肪細(xì)胞因子水平的改變不但能單獨(dú)作用于子宮內(nèi)膜，促使其向惡性轉(zhuǎn)變，而且還能與胰島素抵抗協(xié)同作用于子宮內(nèi)膜。脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞分泌，約占人體總血漿蛋白量的0.01%，正常人的血清含量波動于5～30 μg/mL之間，男性低于女性，與年齡無關(guān)，無晝夜節(jié)律變化，主要參與體內(nèi)的糖代謝、脂代謝、增加胰島素敏感性、抗炎及抗動脈粥樣硬化等生物學(xué)作用，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病密切相關(guān)。有研究顯示，脂聯(lián)素可以直接抑制子宮內(nèi)膜癌中的HEC-1A和RL95-2增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究指出，低血清脂聯(lián)素水平是子宮內(nèi)膜癌的獨(dú)立危險因素，低濃度脂聯(lián)素2.5 μg/mL即可誘導(dǎo)，2.0 μg/mL 作用最為顯著［11］。田文艷等在 2004年通過研究血清脂聯(lián)素水平和子宮肌瘤之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤婦女的血清脂聯(lián)素水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常對照組，這說明血清脂聯(lián)素可以成為良性腫瘤的標(biāo)志［12］。Zhang等［13］通過研究發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平不但影響子宮肌瘤的發(fā)病，而且還影響子宮肌瘤的生長，子宮內(nèi)膜癌患者血漿脂聯(lián)素水平與腫瘤的分期無關(guān)，與腫瘤的分化程度有關(guān);楊澤妹等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌明顯呈負(fù)相關(guān)［14］。本研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌患者的脂聯(lián)素表達(dá)水平明顯低于正常組，差異顯著(P＜0.05)，這表明低的脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌分化程度及FIGO分期均有關(guān)(P＜0.05)。

脂聯(lián)素對IR具有明顯的拮抗作用，脂聯(lián)素又被稱為胰島素抵抗癥候群的替代因子，可通過抑制胰島素信號鏈的直接作用因子TNF-α在巨噬細(xì)胞中的合成和在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用，從而改善胰島素抵抗，子宮內(nèi)膜癌患者的卵巢組織存在選擇性IR，這就會促進(jìn)卵泡細(xì)胞膜的增殖及雄激素的合成增加。本研究經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，子宮內(nèi)膜癌患者脂聯(lián)素表達(dá)與胰島素抵抗素的表達(dá)具有相關(guān)性，呈明顯負(fù)相關(guān)(γ= －0.379，P＜0.05)，因此當(dāng)機(jī)體呈胰島素抵抗時，脂聯(lián)素水平下降，不僅不能充分發(fā)揮其改善胰島素抵抗的作用，反而會促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。

綜上所述，脂聯(lián)素與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，低水平血清脂聯(lián)素可能參與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展中起抑制作用，而抵抗素可能起促進(jìn)作用。因此通過運(yùn)動降低體質(zhì)量、控制飲食等措施可有效避免代謝綜合征的發(fā)生，提高脂聯(lián)素水平，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

［1］王勇軍，余 平.多囊卵巢綜合征患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素、瘦素的變化及臨床意義〔J〕.中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，34(1):72.

［2］叢 麗，王 薇，李 強(qiáng)，等.脂聯(lián)素對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.中國內(nèi)分泌代謝雜志，2010，2(26):148.

［3］Plati E，Kouskouni E，Malamitsi-Puchner A，et al.Visfatin and leptin levels in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation〔J〕.Fetil Steril，2010，94(4):1451.

［4］于曉紅，熊 勇，魏寶秀，等.P14ARF、P16INK4a基因表達(dá)與高危型HPV感染的關(guān)系〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2009，24(6):580.

［5］楊德桂，張曉薇，李明娥，等.宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸鱗癌中Ki-67的表達(dá)與高危型HPV感染相關(guān)性的研究〔J〕.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，42(6):488.

［6］朱慧靜，成興波，魯 燕，等.單純性肥胖者血清Vaspin水平與胰島素抵抗的相關(guān)性〔J〕.江蘇醫(yī)藥，2010，36(8):892.

［7］張菊新，李丹丹，鄒 玲，等.子宮內(nèi)膜腺癌組織中pmTOR和P-4EBP1蛋白的表達(dá)〔J〕.鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2010，45(1):168.

［8］蔣艷萍，曹來英，洛若愚，等.Treg細(xì)胞和IDO在HPV感染相關(guān)宮頸疾病組織中表達(dá)及意義〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(1):32.

［9］張麗志，朱元喜，薛鳳霞，等.脂聯(lián)素與乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2008，35(2):117.

［10］馬 玲，苑龍條，劉 翼，等.小檗堿對多囊卵巢綜合征大鼠的胰島素抵抗及瘦素、脂聯(lián)素水平的影響〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013，28(1):12.

［11］劉雙萍，金京春，韓 艷，等.子宮頸病變中DEK和Ki-67蛋白過表達(dá)及其意義〔J〕.臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2010，26(2):187.

［12］田文艷，竇文婷，王穎梅，等.子宮內(nèi)膜癌與胰島素-Ras-MAPK信號通路的相關(guān)性研究〔J〕.天津醫(yī)藥，2010，38(7):545.

［13］Zhang Z，Zhou D，Lai Y，et al.Estrogen induces endometrialcancer cell proliferation and invasion by regulating the fatmass and obesity-associated gene via PI3K/AKT and MAPK signaling pathways〔J〕.Cancer Lett，2012，319(1):89.

［14］楊澤妹，徐海霞.血管內(nèi)皮生長因子及其受體在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及對淋巴管生成的作用〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2010，30(15):2117.