分子靶向治療肺癌的應(yīng)用進(jìn)展

李勇 林愛(ài)花

肺癌是最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其為全球癌癥死亡的首位[1]。肺癌的傳統(tǒng)治療方法主要有手術(shù)，化療，放療，免疫治療和中醫(yī)中藥等.近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和人類(lèi)基因組學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)肺癌癌變，侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)理，以及一些生物信號(hào)傳導(dǎo)通路的認(rèn)識(shí)有了進(jìn)一步的加深，為肺癌的早期診斷和開(kāi)發(fā)新的治療方法提供了機(jī)會(huì)[2]。分子靶向治療就是一種新的治療肺癌的方法。本文主要介紹分子靶向療法治療肺癌的進(jìn)展。

1 分子靶向治療的前期診斷

要做分子靶向治療，需要先進(jìn)一步明確診斷，確定病理類(lèi)型。因?yàn)榉肿影邢蛑委熤饕獙?duì)EGFR基因突變的腺癌的治療效果更好[3]，其具體特征為東方人、女性、不吸煙、肺腺癌患者。臨床統(tǒng)計(jì)表明，該類(lèi)人群治療的有效率在30%，疾病控制率在腺癌中達(dá)到60%，但對(duì)于鱗癌療效不如化療。只要在使用前檢測(cè)患者體內(nèi)是否有符合條件的基因，判斷其腫瘤細(xì)胞上是否有符合條件的位點(diǎn)，就可以預(yù)知該藥物是否會(huì)奏效，這樣的檢測(cè)被稱(chēng)為基因突變檢測(cè)。只有特定基因突變的腫瘤患者，才適用于口服靶向藥物治療。如果有痰的話(huà)可以痰查癌細(xì)胞確定病理類(lèi)型，也可以考慮肺穿刺活檢，確定是否為EGFR基因突變者后可以考慮是否進(jìn)行分子靶向治療。

2 分子靶向藥物

分子靶向藥物雖然只有數(shù)十年的歷史，但是由于療效明確，不良反應(yīng)輕的特點(diǎn)，迅速在臨床得以應(yīng)用，被稱(chēng)為治療肺癌的四大療法之一，即手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、分子靶向治療。分子靶向藥物與既往抗癌藥物的主要區(qū)別[4]，見(jiàn)表1:

表1 分子靶向藥物與既往抗癌藥物的主要區(qū)別

根據(jù)藥物的性質(zhì)和作用靶點(diǎn)的不同，常用的肺癌分子靶向藥物主要有以下兩類(lèi):

第一類(lèi)是針對(duì)腫瘤血管的，包括抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的單克隆抗體和血管內(nèi)皮抑素。前者的代表藥物是阿瓦斯丁(Avastin，貝伐單抗)，后者的代表藥物是國(guó)產(chǎn)的恩度(Endostar)。

第二是作用于腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的小分子物質(zhì)，比較常見(jiàn)的是腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，代表藥物包括易瑞沙(吉非替尼)、特羅凱(厄羅替尼)等[5]，這類(lèi)藥物臨床應(yīng)用較為普遍。

3 分子靶向藥物治療的弊端

3.1 分子靶向藥物應(yīng)用的局限性 專(zhuān)家指出，盡管靶向藥物對(duì)治療腫瘤有著突出的優(yōu)點(diǎn)，但是不是所有腫瘤患者都可以口服靶向藥物進(jìn)行治療，靶向藥物只適用于特定基因突變患者。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌患者中，EGFR基因突變的發(fā)生率大約為30%。

3.2 腫瘤對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性 分子靶向藥物治療一段時(shí)間患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，極大限制了分子靶向藥物的應(yīng)用。分子靶向藥物耐藥性可分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥[6]。原發(fā)耐藥指的是應(yīng)用分子靶向藥物治療后病情未得到緩解，或雖經(jīng)最初治療有效，6個(gè)月內(nèi)病情出現(xiàn)再度進(jìn)展者[7]。繼發(fā)耐藥是指在應(yīng)用分子靶向藥物治療后有效，但又發(fā)生惡化。應(yīng)用吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者應(yīng)用本藥物并未顯示出預(yù)期的治療效果，這就表明這部分患者存在對(duì)于吉非替尼的原發(fā)耐藥[8]。

3.3 藥物的副作用 雖然靶向藥物的不良反應(yīng)很小，但是還存在一定的副作用。易瑞莎和特羅凱是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)濾泡和濾泡間細(xì)胞表皮生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路有干擾，常見(jiàn)的毒副反應(yīng)是腹瀉、痤瘡樣皮疹、瘙癢、皮膚干燥[9]。發(fā)生率20%以上，惡心嘔吐發(fā)生率15%，一般見(jiàn)于服藥后一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。有極少一部分患者在接受以上兩種藥物后出現(xiàn)間質(zhì)性肺病，一旦確診應(yīng)當(dāng)立即停藥。貝伐單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、血栓證等。

4 分子靶向治療在基因水平的研究進(jìn)展

4.1 微小RNA表達(dá)譜 隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)基因表達(dá)譜和微小RNA(micmRNA，miRNA)表達(dá)譜的差異，可在分子水平上對(duì)腫瘤進(jìn)行精確的分類(lèi)和分級(jí)[10]。而且miRNA表達(dá)譜作為分子標(biāo)志用于指導(dǎo)肺癌等腫瘤的診斷和治療也同樣顯示了重要的臨床應(yīng)用前景。研究表明，5 種 miRNA 組合(miR-34 c-5p、miR-34a、miR-25、miR-191和let-7a)能夠準(zhǔn)確地區(qū)分肺腺癌和肺鱗癌[11]。

4.2 新靶點(diǎn)EML4-ALK融合基因的研究進(jìn)展 2007年日本學(xué)者Soda等首次發(fā)現(xiàn)EML4-ALK(棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶)融合基因，近期又發(fā)現(xiàn)與EGFR突變和K-ras突變的不共存現(xiàn)象以及含有該基因患者的鮮明臨床特征，提示該靶點(diǎn)可能是非小細(xì)胞肺癌異性較高的又一分子標(biāo)記物[12]。研究表明，EML4-ALK是NSCLC發(fā)生發(fā)展中獨(dú)立而又關(guān)鍵的分子靶點(diǎn)，與EGFR突變的優(yōu)勢(shì)人群重疊，且與EGFR-TKI耐藥有關(guān)，因此，對(duì)新靶點(diǎn)EML4-ALK融合基因的研究前景廣闊。

5 展望

面對(duì)日益增多的化療和靶向治療藥物，如何根據(jù)每例患者的分子生物學(xué)改變(基因突變、DNA復(fù)制數(shù)量、體內(nèi)酶代謝水平、腫瘤標(biāo)志物改變)選擇個(gè)體化的治療方案，這將是今后一段時(shí)間的重點(diǎn)研究方向，也是提高肺癌治療水平、延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵措施。涉及除了常規(guī)應(yīng)用的臨床病理分型、分期外，還應(yīng)該建立肺癌的分子分期、靶點(diǎn)分型系統(tǒng)，應(yīng)設(shè)計(jì)針對(duì)每例患者特點(diǎn)的個(gè)體化治療方案，而不是簡(jiǎn)單的化療或靶向治療。EGFR基因突變檢測(cè)指導(dǎo)EGFR-TKI類(lèi)的選擇就是一個(gè)良好的開(kāi)端，今后也將會(huì)有更多的分子靶向指標(biāo)指導(dǎo)我們選擇個(gè)體化的治療方案[13]。

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