血清α1-抗胰蛋白酶和C反應(yīng)蛋白水平與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性研究

龐國菊， 劉懷平

(天津市第三中心醫(yī)院檢驗科，天津300170)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展。隨著年齡的老齡化、吸煙人數(shù)的不斷增長、環(huán)境污染、氣候變化、新病種出現(xiàn)等因素的影響下，COPD的發(fā)病率及致殘率逐年增高，最新數(shù)據(jù)顯示到2030年其將成為全世界第3大致死性疾病，死亡人數(shù)將占全球死亡總數(shù)8.5%［1］。COPD 的病情發(fā)展是一個不可逆過程，且目前仍不能完全根治。因此，如何實現(xiàn)早期診斷、早期干預(yù)和治療是目前COPD的研究重點。COPD治療的目標(biāo)主要是減少COPD急性發(fā)作，而感染是COPD急性加重(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary，AECOPD)的主要機(jī)制之一［2］。在眾多的系統(tǒng)性炎癥因子中，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的重要性被眾多學(xué)者所關(guān)注，而蛋白酶/抗蛋白酶比例失衡，也會加重肺部損傷。同時α1-抗胰蛋白酶(alpha1-antitrypsin，α1-AT)本身也具有獨立抗炎能力［3］。我們探討了COPD患者血清CRP及α1-AT水平變化和臨床意義，以及二者對判斷COPD嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

材料和方法

一、研究對象

病例組選擇于天津市第三中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科2011年10月至2012年4月收治的COPD患者90例，其中AECOPD組43例，男25例，女18例，年齡54～82歲;COPD穩(wěn)定期組47例，男28例，女19例，年齡50～78歲。COPD及AECOP的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會COPD診治指南(2007年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。同時排除肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等其他慢性肺部疾病，且無并發(fā)腦血管疾病、冠心病、糖尿病、肝炎或凝血功能障礙性疾病等，以及有組織損傷、惡性腫瘤、手術(shù)創(chuàng)傷的患者。同時選擇40名體檢健康者作為正常對照組，其中男21名，女19名，年齡52～76歲。性別、年齡與患者組無差異。

二、方法

1.樣本采集 所有受檢者于清晨采集空腹12 h肘正中靜脈血4 mL于含有分離膠促凝劑的真空采血管，3 500×g離心5 min，取血清檢測。肺功能指標(biāo):檢測1 s用力呼氣容積(FEV)占預(yù)計值的百分比(%)，F(xiàn)EV/用力呼氣肺活量(FVC)比值。

2.試劑 血清CRP和α1-AT均采用免疫比濁法檢測。CRP試劑由Beckman-Coulter公司提供(批號M101473);質(zhì)控物由BIO-RAD公司提供(批號N值52431，P值52433)。α1-AT試劑及質(zhì)控物由羅氏公司提供(批號631832-01;N值16164305，P 值16164804)。

3.儀器 CRP檢測采用美國Beckman-Coulter IMMAGE 800比濁分析儀，α1-AT檢測采用日本東芝TBA-120FR全自動生化分析儀，肺功能檢測采用意大利Cosmed Pong FX便攜式肺功能儀。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、各組血清CRP和α1-AT檢測水平的比較

血清CRP和α1-AT水平均隨患者疾病的嚴(yán)重程度呈上升趨勢。AECOPD組和COPD穩(wěn)定期組CRP和α1-AT水平均高于正常對照組(P＜0.01);而AECOPD組CRP和α1-AT水平又高于COPD 穩(wěn)定期組(P＜0.05)，見表1。

二、COPD患者血清CRP與α1-AT的相關(guān)性研究

Pearson相關(guān)性分析顯示，AECOPD組血清CRP 與α1-AT 呈正相關(guān)(r=0.704，P＜0.01)，而COPD穩(wěn)定期組血清CRP與α1-AT無相關(guān)關(guān)系(r=0.232，P＞0.05)。

表1 各組血清CRP和α1-AT水平及肺功能指標(biāo)的比較(±s)

表1 各組血清CRP和α1-AT水平及肺功能指標(biāo)的比較(±s)

注:與正常對照組比較，*P＜0.01;與穩(wěn)定組比較，#P＜0.05

正常對照組40 3.37±0.79 1.19±0.14 89.5±9.5 87.6±12.1

三、COPD患者血清CRP和α1-AT與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性研究

直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，COPD組CRP與FEV占預(yù)計值%呈負(fù)相關(guān)(r=－0.22，P＜0.05)，α1-AT與FEV占預(yù)計值%無相關(guān)性。

討 論

COPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。目前普遍認(rèn)為COPD以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征。隨著病情的惡化，一些患者經(jīng)歷了以呼吸困難、咳嗽和咳痰為主要癥狀的急性加重期，而感染是COPD加重的主要原因之一。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，在感染期間和組織損傷時炎癥調(diào)節(jié)物(特別是白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β)能溢出到血中并在肝中刺激CRP的產(chǎn)生入血，另外單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等非肝細(xì)胞也能產(chǎn)生CRP［5］;有研究表明肺部炎癥反應(yīng)時局部也生成一些 CRP［6］。在正常人血清中，CRP的含量很少，其主要生物學(xué)功能是識別宿主體內(nèi)病原體和凋亡、壞死的細(xì)胞，并通過募集補(bǔ)體系統(tǒng)和吞噬細(xì)胞保護(hù)宿主抵抗病原體、清除凋亡和壞死細(xì)胞［7］。臨床上主要作為早期的炎癥狀態(tài)和組織損傷的指標(biāo)［8］，用于監(jiān)測抗菌藥物治療效果［9］。本研究顯示，AECOPD組血清CRP水平明顯高于COPD穩(wěn)定期組及正常對照組(P＜0.01)，且隨病情的加重而逐漸增高，與肺功能指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(r=－0.22)，提示COPD患者氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，急性發(fā)作期炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，CRP升高幅度與感染程度呈正相關(guān)。在疾病治愈后其含量急速下降，持續(xù)時間與病程相當(dāng)，對臨床有一定的預(yù)測價值［10］。CRP對細(xì)菌性感染敏感，可增高30～2 000倍，多＞30 mg/dL，而病毒感染時升高的幅度較低，多＜20 mg/dL，對兩類感染有輔助鑒別診斷作用［11］。

α1-AT是由肝細(xì)胞合成的一種體內(nèi)最重要的蛋白酶抑制劑。由于其相對分子質(zhì)量低，易彌散在肺組織內(nèi)與破壞性蛋白水解酶結(jié)合，可防止肺組織受水解酶的破壞，從而保護(hù)肺組織的正常結(jié)構(gòu)和功能。此外，α1-AT也是一種急性時相蛋白。當(dāng)機(jī)體存在炎癥、感染、惡病質(zhì)疾病等情況下，其血濃度將升高3～4倍［12］。本研究結(jié)果顯示，COPD穩(wěn)定期、急性加重期血清α1-AT均高于正常對照組(P＜0.01)，與肺功能無關(guān)。提示 α1-AT是COPD的敏感性指標(biāo)，本地區(qū)COPD患者的發(fā)病因素不是失天性α1-AT缺乏造成的，這與付群［13］報道結(jié)果相一致。AECOPD血清 α1-AT與CRP呈正相關(guān)(r=0.704)，與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，但血清α1-AT水平的升高程度并沒有CRP明顯，且α1-AT水平在COPD穩(wěn)定期組和AECOP組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這可能與α1-AT抑制蛋白酶的過程有關(guān)，這種自毀模式的過程使α1-AT本身分解速度加快，機(jī)體代償相對不足，或其結(jié)構(gòu)受到影響而發(fā)生改變;另外α1-AT除了被其捕獲的蛋白酶緩慢裂解外，同時α1-AT-蛋白酶復(fù)合物能被吞噬細(xì)胞識別和吞噬，從血漿中清除，致蛋白酶-抗蛋白酶失衡或缺乏，從而誘發(fā)COPD的急性發(fā)作。

綜上所述，COPD患者氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，急性加重期炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，血清CRP水平可反映AECOPD患者疾病的嚴(yán)重程度，而α1-AT反映疾病嚴(yán)重程度的敏感性不如CRP，提示單獨檢測α1-AT有可能導(dǎo)致AECOPD的漏診，應(yīng)對CRP和α1-AT聯(lián)合檢測。但α1-AT在COPD穩(wěn)定期及加重期血清水平持續(xù)升高，說明COPD患者的發(fā)病因素不是失天性α1-AT缺乏造成的。AECOPD存在蛋白酶-抗蛋白酶失衡，致α1-AT相對不足，提示可考慮給予α1-AT生成的藥物或補(bǔ)充劑。

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