老年慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期合并貧血患者鐵調(diào)節(jié)素、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和降鈣素原水平

李春陵 楊冬花 (貴州省人民醫(yī)院干醫(yī)科，貴州 貴陽 550002)

改善慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者營(yíng)養(yǎng)狀況，可以降低呼吸道疾病的危險(xiǎn)〔1〕。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為COPD患者可引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，但臨床觀察卻發(fā)現(xiàn)有一部分COPD患者存在慢性貧血，長(zhǎng)期出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)，尤其是老年COPD患者〔2〕，而導(dǎo)致貧血的確切機(jī)制目前尚不清楚。本文擬觀察COPD穩(wěn)定期患者鐵調(diào)節(jié)素(hepcidin)、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)及降鈣素原(PCT)水平，以探討老年COPD穩(wěn)定期并貧血的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年1月至2012年12月我院干醫(yī)科住院及門診老年COPD穩(wěn)定期患者98例，其中男63例，女35例，平均(82.0±8.5)歲，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)制定的COPD防治指南(2007年修訂版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕:FEV1/FVC＜70%及FEV1＜70%，并符合以下幾點(diǎn):在過去3個(gè)月處于臨床穩(wěn)定期;近1個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素;無其他引起貧血的明確病因，包括肝、脾、腎和血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、內(nèi)分泌疾病、慢性心力衰竭、腫瘤及慢性失血性疾病等;無肺部以外的感染灶;大便隱血陰性。根據(jù)我國(guó)的貧血標(biāo)準(zhǔn)〔4〕分為貧血組(25例)和非貧血組(73例)。另取在本院體檢中心健康體檢者28例作為對(duì)照組，均簽署知情同意書并獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3組性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 主要試劑及儀器 hepcidin、血清TfR及PCT檢測(cè)試劑盒(上海希美生物科技有限公司)，酶標(biāo)儀(Bio-ad，Model680，美國(guó))。

1.3 檢測(cè)方法 采集研究對(duì)象肘靜脈血5 ml，所收標(biāo)本均置于無菌帶塞試管中，不抗凝，3 000 r/min離心10 min，分離血清，處理后貯藏于－80℃低溫冰箱保存。采用雙抗體夾心法，操作按各試劑盒說明書進(jìn)行，在450 nm處測(cè)OD值，并依照各自的標(biāo)準(zhǔn)品繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，按標(biāo)準(zhǔn)曲線查找或采用回歸方程式計(jì)算含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件，組間比較采用單因素方差分析。方差齊時(shí)，采用最小顯著差法(LSD)，如方差不齊，則采用近似方差分析(Tamhane T2)。

2 結(jié)果

貧血組PCT、hepcidin、血清TfR水平較對(duì)照組、非貧血組明顯升高(均P＜0.01)。非貧血組PCT、hepcidin、血清TfR水平與對(duì)照組無顯著性差異(均P＞0.05)。見表1。

表1 三組PCT、hepcidin、血清TfR結(jié)果的比較(s)

表1 三組PCT、hepcidin、血清TfR結(jié)果的比較(s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.01;與非貧血組比較:2)P＜0.01

組別 n PCT(ng/ml)hepcidin(ng/ml)血清TfR(mmol/L)28 0.085±0.05 22.371±5.054 21.416±5.719貧血組 25 1.085±0.5891)2)44.797±8.5841)2)42.862±9.741)2)非貧血組對(duì)照組73 0.092±0.116 23.004±6.529 22.281±6.256

3 討論

COPD除氣流受限外，還伴有一些肺外其他系統(tǒng)的異常表現(xiàn)，即全身效應(yīng)，包括營(yíng)養(yǎng)異常和體重減輕、骨骼肌功能下降、骨質(zhì)疏松、心血管并發(fā)癥、精神癥狀、貧血等〔3〕。Yohannes等〔5〕發(fā)現(xiàn)COPD患者貧血的發(fā)生率為7.5% ～34%。在我國(guó)，有報(bào)道稱穩(wěn)定期COPD患者貧血發(fā)生率達(dá)到17.18%，且伴隨體重指數(shù)、白蛋白降低等營(yíng)養(yǎng)不良表現(xiàn)〔6〕。

COPD患者由于氣道和肺實(shí)質(zhì)的結(jié)構(gòu)異常，不僅是以氣流受限為特征的肺部疾病，而且這些異常改變與氣道、肺泡、肺血管的炎癥反應(yīng)有關(guān)，是一種全身性的炎癥反應(yīng)。多種炎性細(xì)胞因子通過不同途徑在不同水平上影響了紅細(xì)胞的生成或增加了其破壞，這是COPD相關(guān)性貧血發(fā)病機(jī)制的核心〔7〕。體循環(huán)中炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和IL-8水平異常增加，可造成骨髓造血功能受損，并降低促紅細(xì)胞生成素對(duì)低氧刺激的增生反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞合成減少〔8〕;TNF-α與IL-1直接抑制了紅系造血祖細(xì)胞的增殖與分化〔9〕;炎性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活，吞噬衰老紅細(xì)胞，縮短其半衰期〔10〕。

hepcidin是肝臟合成的由25個(gè)氨基酸肽組成一種調(diào)節(jié)激素，是組織對(duì)鐵的吸收和分配的主要調(diào)節(jié)者，其表達(dá)受機(jī)體信號(hào)因子以及炎癥、低氧等疾病狀態(tài)的影響〔11〕。炎癥情況下，來自細(xì)菌的內(nèi)毒素及單核-巨噬細(xì)胞激活誘導(dǎo)產(chǎn)生大量IL-6，其通過IL-6/STAT3信號(hào)路徑調(diào)節(jié)hepcidin大量分泌〔12〕。hepcidin由于阻斷單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的鐵釋放及干擾腸道的鐵吸收在慢性病貧血發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用〔13〕。其余的炎癥因子如IL-1、TNF-α等則被認(rèn)為是先升高IL-6，再作用于JAK2/STAT3 信號(hào)通路〔14〕。

血清TfR可反映機(jī)體的貯鐵情況，當(dāng)血清鐵缺乏時(shí)，血紅蛋白的合成原料減少，骨髓紅系造血細(xì)胞生成受阻，血清TfR就會(huì)從晚幼紅細(xì)胞表面大量脫落進(jìn)入血液，使血清中TfR的表達(dá)增加，血清TfR能敏感反映骨髓紅細(xì)胞生成過程中的缺鐵程度〔15〕。血清TfR作為鐵調(diào)素基因活化的信號(hào)，可激活調(diào)節(jié)通路，上調(diào) hepcidin 的表達(dá)〔16〕。

PCT是降鈣素的前肽，作為一個(gè)新的炎癥指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷和鑒別診斷，是一種敏感的判定炎癥類別和活動(dòng)情況的指標(biāo)〔17〕。在健康生理狀態(tài)下血中幾乎不能被檢測(cè)到，在病理狀態(tài)下，TNF-α、IL-6和細(xì)菌脂多糖可引起PCT增加，提示這些細(xì)胞因子可能在誘導(dǎo)相應(yīng)細(xì)胞分泌PCT過程中起重要作用，是PCT的誘導(dǎo)因子〔18〕，故認(rèn)為PCT是一種繼發(fā)介質(zhì)，對(duì)感染的炎性反應(yīng)具有放大效應(yīng)，提示通過對(duì)PCT的免疫中和作用來治療早期感染〔19〕。

PCT與其他炎癥因子如TNF-α、IL-6一樣，可通過某些途徑誘導(dǎo)hepcidin、sTfR水平的高表達(dá)，阻斷單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的鐵釋放及干擾腸道的鐵吸收，出現(xiàn)COPD相關(guān)性貧血。PCT、hepcidin、血清TfR有望成為COPD相關(guān)性貧血的新治療靶點(diǎn)，或者是療效的監(jiān)控指標(biāo)。

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