七葉皂苷鈉聯(lián)合噻托溴銨對(duì)COPD急性發(fā)作期患者肺功能和炎性介質(zhì)的影響

王艷蕾 劉智群 張鳳宇 吳秀軍 郭文新 景友玲 蔡慶艷 (河北聯(lián)合大學(xué)，河北 唐山 063000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)以肺功能的緩慢減退及進(jìn)行性不完全可逆的氣流受限為特征。噻托溴銨是一種新型高選擇于毒蕈堿型乙酰膽堿受體的長(zhǎng)效抗膽堿藥，目前臨床上主要用于穩(wěn)定期COPD和哮喘的治療，具有擴(kuò)張支氣管、減少黏液分泌、改善肺功能的作用〔1〕。娑羅子是藥典收載的中藥，七葉皂苷鈉(SA)是由娑羅子提取的一種皂甙制成，藥理研究證明具有對(duì)抗炎性介質(zhì)、抗?jié)B出等廣泛作用。本研究探討SA聯(lián)合噻托溴銨對(duì)COPD急性發(fā)作期患者肺功能和炎性介質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2008年1月至2011年3月于唐山市豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院呼吸科確診的COPD急性期患者116例，隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組各58例。兩組均符合COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，病情分級(jí)均為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)。治療組58例，男44例，女14例;年齡62～79歲，平均(70.11±7.63)歲;病程 5～21年，平均(10.53±4.15)年;病情分級(jí)Ⅲ級(jí)43例，Ⅳ級(jí)15例。對(duì)照組58例，男45例，女13例;年齡61～79歲，平均(69.76±8.64)歲;病程5～20年，平均(10.13±3.45)年;病情分級(jí)Ⅲ級(jí)44例，Ⅳ級(jí)14例。兩組在性別、年齡、病程、病情分級(jí)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)吸氧、抗感染、止咳、化痰和平喘等對(duì)癥治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，每晚睡前給予噻托溴銨(商品名:思利華，德國(guó)勃林格殷格翰公司)1粒(18 μg)吸入器吸入;治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，每晚吸入噻托溴銨1粒，同時(shí)加用SA(山東綠葉制藥有限公司)10 mg+5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，14 d為1個(gè)療程。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔3〕標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床控制、顯效、有效、無效4級(jí)。臨床控制:主要癥狀、體征完全或基本緩解，客觀指標(biāo)恢復(fù)正常，治療前后總積分減少≥90%;顯效:主要癥狀、體征明顯緩解，客觀指標(biāo)接近正常，治療前后總積分減少70% ～89%;有效:主要癥狀、體征好轉(zhuǎn)，客觀指標(biāo)有所改善，治療前后總積分減少30% ～69%;無效:主要癥狀、體征無變化，客觀指標(biāo)變化不明顯或加重，治療前后總積分減少＜30%。

1.4 觀察指標(biāo) (1)肺通氣功能:測(cè)定兩組患者治療前后第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%);(2)血清炎性介質(zhì):采用放射免疫法測(cè)定兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6、IL-8水平，試劑盒購(gòu)自北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部資料采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用s表示，治療前后及組間比較采用t檢驗(yàn);分類資料統(tǒng)計(jì)分析采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率93.10%(臨床控制10例，顯效15例，有效 20例，無效13例)，與對(duì)照組的77.59%(臨床控制16例，顯效24例，有效14例，無效4例)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 兩組治療前FEV1、FEV1/FVC及FEV1%預(yù)計(jì)值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療2 w后上述各指標(biāo)均較治療前明顯升高，并且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)，見表1。

2.3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8的比較 治療前兩組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平無明顯差異(P＞0.05)。治療后兩組血清 TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯降低(P＜0.01)，并且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)，見表2。

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較( s，n=58)

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較( s，n=58)

與本組治療前比較:1)P＜0.01;與對(duì)照組治療后比較:2)P＜0.01;下表同

組別 FEV1(L)治療前治療后對(duì)照組 1.37±0.12 1.53±0.111) 47.38±3.06 52.84±2.971) 58.65±3.15 66.86±4.581)治療后FEV1/FVC(%)治療前 治療后FEV1%治療前治療組 1.35±0.13 1.95±0.221)2) 46.98±5.23 60.49±6.111)2) 59.04±4.58 75.62±6.351)2)

表2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8的比較(s，n=58，μg/ml)

表2 兩組治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-8的比較(s，n=58，μg/ml)

IL-6 IL-8對(duì)照組 治療前組別 TNF-α 3.07±0.59 0.473±0.093 0.538±0.076治療后 2.13±0.441) 0.396±0.0371) 0.467±0.1701)治療組 治療前 3.12±0.58 0.507±0.084 0.541±0.13治療后 1.59±0.281)2) 0.305±0.0441)2) 0.352±0.0981)2)

3 討論

多種炎性介質(zhì)相互作用所產(chǎn)生的慢性炎癥被認(rèn)為是COPD的主要發(fā)病機(jī)制之一。TNF-α則是一種強(qiáng)有力的致炎癥因子，可以刺激白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附子，并上調(diào)其他致炎癥細(xì)胞因子如IL-1和IL-6的表達(dá)〔4〕。IL-8和IL-6是中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的重要趨化因子，使得局部的炎性細(xì)胞增加，促進(jìn)甚至加重氣道炎癥反應(yīng)，并在一定程度上反映氣道炎癥的嚴(yán)重程度〔5〕。

噻托溴銨為新型特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體亞型M1～M5類似的親和力，它通過抑制平滑肌M3受體，產(chǎn)生較強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，能有效地開放氣道，從而改善患者氣流受限的程度，減輕肺過度膨脹，達(dá)到緩解癥狀、改善肺通氣功能的目的〔6〕。SA為七葉樹果實(shí)娑羅子的提取物，它能促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生ACTH，促進(jìn)血管壁分泌PGF2，具有抗感染、抗?jié)B出、消腫脹、抗炎性介質(zhì)釋放的作用;能穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除氧自由基，提高靜脈張力，加快靜脈血流，促進(jìn)淋巴回流，改善微循環(huán)等〔7〕，被用于治療多種臨床疾病。有報(bào)道SA對(duì)早期放射性肺炎的預(yù)防有保護(hù)作用，可提高患者生活質(zhì)量，對(duì)肺性腦病患者的臨床癥狀、血?dú)夥治?、全血黏度指?biāo)有較好的改善作用〔8〕。因此這兩種藥物作用機(jī)制和作用靶位不一，如果聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)產(chǎn)生良好的互補(bǔ)和協(xié)同作用。

本文證實(shí)COPD急性發(fā)作期患者聯(lián)合應(yīng)用SA和噻托溴銨能從不同機(jī)制、不同環(huán)節(jié)發(fā)揮互補(bǔ)的藥理作用，較好地改善患者的癥狀，改善肺功能，減輕氣道炎癥反應(yīng)，不失為治療COPD的一種有效治療方法。

1 Vogelmeier C，Hederer B，Glaab T，et al.Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD〔J〕.N Engl J Med，2011;364(12):1093-103.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007;30(1):8-17.

3 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則〔M〕.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:54-8.

4 Sapey E，Wood AM，Ahmad A，et al.Tumor necrosis factor-{alpha}rs361525 polymorphism is associated with increased local production and downstream inflammation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2010;182(2):192-9.

5 Pourfarzam S，Ghazanfari T，Yaraee R，et al.Serum levels of IL-8 and IL-6 in the long term pulmonary complications induced by sulfur mustard:Sardasht-Iran Cohort Study〔J〕.Int Immunopharmacol，2009;9(13-14):1482-8.

6 何力敏，陳于犖，張韶岡，等.噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅治療重度慢性阻塞性肺病患者的療效〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011;31(20):3875-6.

7 李 焱，王永剛，劉學(xué)源.β-七葉皂苷鈉的研究進(jìn)展〔J〕.神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2009;6(2):147-50.

8 王紅陽，房 麗，王 慧，等.β-七葉皂苷鈉預(yù)防急性放射性肺損傷的臨床研究〔J〕.江蘇中醫(yī)藥，2008;40(10):39-40.