控哮涂膜劑的皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)研究*

郭燕蓉 茆建國(guó) 朱 蔚 鄭 媛 趙庭珠 魏 哲 董 琳

（1.解放軍第五醫(yī)院，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，寧夏 銀川 750004）

控哮涂膜劑為解放軍第五醫(yī)院自制外用藥物制劑，用于支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎哮喘綜合征、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病患者三伏天穴位貼敷治療效果明顯。筆者對(duì)控哮涂膜劑的皮膚刺激性和致敏性進(jìn)行考察，為其臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試藥 控哮涂膜劑（解放軍第五醫(yī)院藥劑科自制，批號(hào)：20121120，主要成分為穿山龍、白芥子、麻黃、細(xì)辛、甘遂等提取物及卡伯姆等）。脫毛劑（8%硫化鈉水溶液，煙臺(tái)市雙雙化工有限公司，規(guī)格：500 g，批號(hào)：20111020）。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 白色豚鼠56 只，清潔級(jí)，雌雄各半，體質(zhì)量250～300 g。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由寧夏醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)：FCXK（寧）2011-0001，實(shí)驗(yàn)室溫度：（23±1）℃，相對(duì)濕度：（45±5）%。

1.3 單次給藥皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)［1-4］取豚鼠28 只，隨機(jī)分為4 組，每組7 只，雌雄各半。第1 組為正常皮膚控哮涂膜劑組，第2 組為破損皮膚控哮涂膜劑組，第3 組為正常皮膚空白基質(zhì)對(duì)照組，第4 組為破損皮膚空白基質(zhì)對(duì)照組。用同體左右側(cè)自身對(duì)照，即1、2 組左側(cè)涂抹控哮涂膜劑，右側(cè)為空白對(duì)照；3、4 組左側(cè)涂抹空白基質(zhì)，右側(cè)為空白對(duì)照。于給藥前1 d 將受試豚鼠背部脊柱的兩側(cè)脫毛，脫毛面積為每側(cè)（3～4）cm×（3～4）cm，后用溫水洗凈。破損皮膚的制備方法為受試豚鼠脫毛24 h 后，在一側(cè)完整皮膚上用手術(shù)刀作“#”字形傷口（長(zhǎng)約2 cm，傷口間隔約1.5 cm），損傷深度到真皮層，以有組織液滲出但不出血為度。并于破損皮膚制備的當(dāng)天，各實(shí)驗(yàn)組開(kāi)始涂藥。給藥組豚鼠背部左側(cè)脫毛區(qū)涂抹控哮涂膜劑1 mL，空白對(duì)照組涂抹空白基質(zhì)。動(dòng)物用藥后外面再用稍大于給藥面積的保鮮膜覆蓋，隨后用紗布及膠布固定。用藥24 h 后，撕掉藥膜，并用溫水清洗給藥部位，在清洗后1、24、48、72 h 觀察涂抹部位有無(wú)紅斑和水腫等癥狀。并按表1 進(jìn)行評(píng)分，分別計(jì)算各組皮膚刺激性的平均反應(yīng)分值。

表1 皮膚刺激性反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.4 多次給藥皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)［1-4］取豚鼠28 只，雌雄各半，采用同體左右側(cè)自身對(duì)照，分組同1.3 項(xiàng)“單次給藥皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)”。給藥組豚鼠背部左側(cè)脫毛區(qū)涂抹控哮涂膜劑1 mL，空白對(duì)照組涂抹空白基質(zhì)，每日換藥2次，每次涂抹前撕掉前次所涂藥膜，連續(xù)涂藥7 d，用藥后的固定方法同上。末次用藥后12 h，用溫水洗凈殘留的藥物及基質(zhì)。于去除藥物后的1、24、48、72 h 觀察涂抹部位有無(wú)紅斑和水腫，同時(shí)觀察敷貼部位是否有出血點(diǎn)、皮膚粗糙等情況，并按皮膚刺激性反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，分別計(jì)算各組的平均反應(yīng)分值，評(píng)價(jià)皮膚刺激性強(qiáng)度，見(jiàn)表2。

表2 皮膚刺激強(qiáng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 單次給藥皮膚刺激性實(shí)驗(yàn) 控哮涂膜劑1次用藥后，1、24、48、72 h 對(duì)正常皮膚和破損皮膚的刺激分值均小于0.5，因此本品對(duì)正常和破損皮膚均無(wú)刺激作用；空白基質(zhì)對(duì)正常和破損皮膚的刺激分值均小于0.5，因此本品賦形劑對(duì)皮膚無(wú)刺激作用。除去涂膜劑后72 h，各用藥區(qū)與空白基質(zhì)區(qū)皮膚刺激分值均小于0.5，即無(wú)刺激性。

2.2 多次給藥皮膚刺激性實(shí)驗(yàn) 每組多次用藥（7 d），在去除藥物后1、24、48、72 h 觀察正常皮膚及破損皮膚均未表現(xiàn)出刺激性，各組刺激評(píng)分強(qiáng)度均小于0.5，除去涂膜劑72 h 后，各組刺激評(píng)分均小于0.5，即表示均無(wú)刺激性。見(jiàn)表3。

2.3 不良反應(yīng) 復(fù)方控哮涂膜劑單次及多次給藥在完整皮膚及破損皮膚的背部，受試區(qū)均未見(jiàn)水腫和紅斑等刺激性反應(yīng)發(fā)生，刺激評(píng)分強(qiáng)度分值小于0.5，表明復(fù)方控哮涂膜劑單次及多次給藥均無(wú)刺激性。

表3 多次用藥（7 d）后不同時(shí)間皮膚刺激反應(yīng)評(píng)分結(jié)果（n）

3 討論

控哮涂膜劑采用現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（TDS）技術(shù)，制成透皮性強(qiáng)的外用涂膜劑，完全符合中醫(yī)藥學(xué)冬病夏治防病治病理念。如此，可祛除宿痰留伏于肺之根，增強(qiáng)肺衛(wèi)功能，提高人體抵抗力。由于涂膜劑屬于外用制劑，與皮膚有較長(zhǎng)時(shí)間的直接接觸，因此需考察其對(duì)皮膚有無(wú)刺激性。本實(shí)驗(yàn)以白色豚鼠作為刺激性實(shí)驗(yàn)對(duì)象，結(jié)果顯示本品對(duì)正常和破損的皮膚均無(wú)刺激性。

［1］郝光榮.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)［M］.2 版.上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2002：184-185.

［2］徐叔云，卞如濂，陳修.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)［M］.3 版.人民衛(wèi)生出版社，2002：49.

［3］王文習(xí)，李云霞，張彬，等.復(fù)方醋酸氯己定涂膜劑的皮膚安全性實(shí)驗(yàn)［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，28（2）：184-185.

［4］李得堂，唐洪梅，蔡慶群.療筋涂膜劑的皮膚給藥安全性評(píng)價(jià)［J］.西北藥學(xué)雜志，2011，26（2）：118-120.