血清COX-2表達(dá)與局部進(jìn)展期胃癌同步放化療的關(guān)系及意義

劉 武 徐 燕 李 雪

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一。在中國，胃癌是威脅人們健康的主要腫瘤［1］。手術(shù)是胃癌的主要治療手段，而臨床上大部分患者就診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)治療效果不佳。因此對(duì)于中晚期胃癌患者，放射治療、化療及支持治療在內(nèi)的綜合治療具有重要的價(jià)值。環(huán)氧化酶－2(Cyclooxygenase-2，COX-2)在正常組織細(xì)胞中多不表達(dá)或低表達(dá)，但在炎癥、腫瘤等情況下，細(xì)胞受誘導(dǎo)而大量表達(dá)，并參與多種腫瘤細(xì)胞增生、抗凋亡、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移等。有研究表明COX-2與胃癌發(fā)病密切相關(guān)可以作為胃癌標(biāo)志物［2］。本研究通過檢測(cè)局部晚期胃癌患者血清中COX-2的表達(dá)，進(jìn)一步探討其在胃癌中的意義，并為不可手術(shù)胃癌患者的治療提供依據(jù)。

1.材料與方法

1.1 材料 2010年5月至2012年10月共32例不能手術(shù)的局部進(jìn)展期胃癌初治患者入組，男性18例，女性14例，年齡40～68歲，中位年齡57歲。臨床表現(xiàn)主要有腹痛、惡心、嘔吐、嘔血、黑便、消瘦等。行上腹部CT(或PET-CT)明確為局部進(jìn)展期胃癌，且無手術(shù)指征。影像學(xué)主要有腔內(nèi)腫塊、鄰近組織及器官受侵、胃周淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。并行胸部CT、顱腦MRI、全身骨掃描等檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(或通過PETCT檢查明確無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。32例患者均經(jīng)過胃鏡活檢明確病理診斷，其中低分化腺癌11例、中分化腺癌16例、未分化腺癌3例、高分化腺癌2例。治療前予以血常規(guī)、生化全套、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖等檢查以排除放化療禁忌。

1.2 血清COX-2檢測(cè)方法 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)方法檢測(cè)，由美國Cayman公司提供Cox-2 ELISA試劑盒。所有患者于治療前一周內(nèi)及同步放化療結(jié)束后第4周抽取清晨空腹血3ml，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行各項(xiàng)檢測(cè)步驟。正常對(duì)照組30例，由我院檢驗(yàn)科提供健康查體人員(無基礎(chǔ)疾病)體檢合格者血清標(biāo)本，其中男性15例，女性15例，年齡26～65歲，中位年齡40.5歲。

1.3 治療方法

1.3.1 所有患者均采用腹部三維適形調(diào)強(qiáng)放療:①體位固定及CT掃描:真空墊固定體位，仰臥位進(jìn)行CT增強(qiáng)掃描，層厚5mm。掃描前服用清水稀釋后的泛影普胺以進(jìn)一步顯示消化道。掃描范圍為膈肌上5cm至臍水平。②勾畫靶區(qū):腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)影像圖像上確認(rèn)的大體腫瘤范圍，包括原發(fā)的病灶和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)在GTV基礎(chǔ)上勾畫出相應(yīng)淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)在CTV基礎(chǔ)上外放1cm，并勾畫胃周圍重要臟器。③計(jì)劃設(shè)計(jì):6MV-X線照射照射，95%的等劑量曲線覆蓋PTV，2Gy/次，總劑量50Gy/25次/5周。

1.3.2 同期化療:放療進(jìn)行第一天開始行化療。奧沙利鉑200mg第1天，并每天口服替吉奧膠囊(維康達(dá))80mg/m2、第1～14天早晚各1次，休息7天，為1個(gè)療程，連續(xù)使用2個(gè)療程。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO腫瘤治療后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR):腫瘤完全消失至少維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)。部分緩解(PR):腫瘤消退＞50%至少維持4周且無新病灶出現(xiàn);無變化(NC):腫瘤消退≤50%或增大≤25%。病變進(jìn)展(PD):腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 13.0軟件對(duì)治療前患者與健康對(duì)照組比較采用t檢驗(yàn)、治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 不能手術(shù)胃癌患者治療前后與健康對(duì)照組血清COX-2表達(dá)水平分別為28.83±3.75IU/L，6.76±2.41IU/L。不能手術(shù)局部晚期胃癌患者血清COX-2表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.98，P＜0.05)。

2.2 32例不能手術(shù)局部晚期胃癌患者同步放化療結(jié)束后4周復(fù)查腹部增強(qiáng)CT，CR 3例，PR 21例，NC 8例，PD 0例，有效率75%。治療前后血清COX-2表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。所有患者均順利按期完成治療，同步放化療期間予以必要的支持等治療，放化療副反應(yīng)可耐受。

表1 局部晚期胃癌同步放化療前后血清COX-2表達(dá)水平變化(IU/L)

3.討論

胃周圍的重要器官較多，淋巴管網(wǎng)、血管網(wǎng)豐富。胃部病灶不僅可以直接侵犯周圍臨近結(jié)構(gòu)，而且易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和血性轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散。手術(shù)不能切除或拒絕手術(shù)的局部進(jìn)展期胃癌是治療的難點(diǎn)。放療同步化療成為目前常用的治療方案，美國已將同步放化療推薦為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］。近年來，綜合治療的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，先進(jìn)、精確的放療技術(shù)+新化療藥物和(或)生物靶向治療，已經(jīng)給越來越多的患者帶來希望。新藥的出現(xiàn)給局部晚期胃癌的同步放化療帶來有益的嘗試，包括奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧等［4］。對(duì)于病情進(jìn)展失去手術(shù)機(jī)會(huì)或由于各種原因不能耐受或不愿手術(shù)的患者，高劑量短程放療可以起到姑息減癥、延長生存期、提高生存質(zhì)量的作用，而且放療的副作用可以耐受［5］。三維適形調(diào)強(qiáng)放療的開展，使局部腫瘤病灶或轉(zhuǎn)移灶得到更好的控制外，鄰近正常組織器官的受量亦得到了盡可能的減少。本研究應(yīng)用替吉奧膠囊(維康達(dá))聯(lián)合奧沙利鉑全身化療與三維適形調(diào)強(qiáng)放療同步治療不能手術(shù)局部晚期胃癌患者取得了良好的效果，有效率75%。32例患者同步放化療后未發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展者，且所有患者均順利完成治療，放化療副反應(yīng)可耐受。

胃癌治療失敗的主要原因?yàn)榘┘?xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移的過程非常復(fù)雜，與多種免疫分子、細(xì)胞因子有關(guān)。檢測(cè)有關(guān)免疫分子、細(xì)胞因子對(duì)評(píng)估病情、治療方案的選擇具有重要的臨床指導(dǎo)意義。大量研究表明COX-2參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可作為腫瘤治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。環(huán)氧化酶，又稱前列腺素過氧化物合成酶，是花生四烯酸合成前列腺素代謝的關(guān)鍵酶。COX至少有兩種亞型，即 COX-1和 COX-2。COX-1屬結(jié)構(gòu)型酶，在正常組織中表達(dá)，合成產(chǎn)物主要參與調(diào)節(jié)機(jī)體正常的生理活動(dòng);COX-2屬誘導(dǎo)型酶，定位于細(xì)胞核，在大多數(shù)正常組織中不表達(dá)，細(xì)胞在細(xì)胞因子、生長因子、癌基因、致瘤因子等多種因素刺激下表達(dá)上調(diào)，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［6］，包括參與腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)節(jié)、抑制機(jī)體免疫功能、促進(jìn)腫瘤血管的生成及轉(zhuǎn)移等。多項(xiàng)研究表明COX-2在胃癌、結(jié)腸癌等消化道腫瘤中呈高度表達(dá)。Johanna等［7］研究發(fā)現(xiàn)COX-2過表達(dá)不僅與胃癌組織學(xué)分型、腫瘤侵潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等幾個(gè)臨床病理特征有關(guān)，而且可做為一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子判斷胃癌的預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)32例失去手術(shù)機(jī)會(huì)的局部晚期胃癌患者血清COX-2均明顯升高，治療后結(jié)果顯示不能手術(shù)CR組血清COX-2平均水平較治療前降低明顯，其次為PR組，NC組較CR組、PR組降低較少。提示血清COX-2表達(dá)水平越高對(duì)同步放化療敏感性越低，進(jìn)一步說明血清COX-2表達(dá)水平越高預(yù)后越差。

綜上所述，對(duì)于手術(shù)不能切除局部晚期胃癌患者，替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑同步三維適形調(diào)強(qiáng)放療的近期療效明顯，且毒副反應(yīng)可耐受。檢測(cè)同步放化療前后血清COX-2表達(dá)水平可作為判斷腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力及預(yù)后的重要指標(biāo)。胃癌血清COX-2表達(dá)水平變化可為病情評(píng)估、療效評(píng)價(jià)及判斷預(yù)后提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，并可為胃癌患者提供有效的治療方案及新的治療思路。

1 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)［M］．4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008:799.

2 Samaka RM，Abdou AG，Abd El-Wahed MM，Kandil MA，El-Kady NM.yclooxygenase-2 expression in chronic gastritis and gastric carcinoma，correlation with prognostic parameters［J］．J Egypt Natl Canc Inst，2006，18:363 －374．

3 Sasako M.Surgery and adjuvant chemotherapy［J］．Int J Clin Oncol，2008，13(6):193 －195.

4 王鑫，金晶.胃癌的同步放化療研究進(jìn)展［J］．中華腫瘤放射雜志，2011，11:577．

5 楊正強(qiáng)，于甬華.放射治療在胃癌綜合治療中的意義［J］．中國腫瘤，2010，9:467．

6 Ambs S，Dennis，F(xiàn)airman J，et al.Inhition of tumor growth correlates with the expression level of a human angiostation transgene in transfected B16F10 melannoma cells［J］．Cancer Res，1999，59(22):5773－5777.

7 Johanna M，Jan-Patrik W，Alexandra T，et al.Cyclooxygenase-2 is an independent prognostie factorin in gastric cancer and its expression is regulated by the messenger RNA stability factor HuR ［J］．Clin Cancer Res，2005，1(20):7362 －7368.