1例腎病綜合征繼發(fā)肺栓塞患者的用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

林海霞，劉秋莎，匡 扶，官真水

(1．四川省雙流縣第一人民醫(yī)院，四川 成都 610200;2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160;3．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

腎病綜合征是由多種疾病引起的腎小球疾病中的一組臨床癥候群，通常以腎小球基底膜通透性增加伴腎小球?yàn)V過(guò)率降低為主，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿(＞3．5 g/d)，可有脂質(zhì)尿以及低蛋白血癥(血清白蛋白＜30 g/L)、高脂血癥、水腫等[1]。血栓栓塞是其常見的嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥之一，因患者體內(nèi)纖維蛋白原增高、血小板數(shù)量增加等病變，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，極易形成靜脈血栓而誘發(fā)肺栓塞[2]。肺栓塞是由內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動(dòng)脈或其分支引起循環(huán)障礙的臨床和病理生理綜合征，常見誘發(fā)因素有易栓傾向(蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因突變等)和獲得性危險(xiǎn)因素(肥胖、高齡、腫瘤、靜脈血栓等)[3]。腎病綜合征是其獲得性危險(xiǎn)因素中的一種?，F(xiàn)從臨床藥師的角度，以治療藥物的用藥監(jiān)護(hù)及藥品不良反應(yīng)為切入點(diǎn)，分析腎病綜合征繼發(fā)肺栓塞的臨床治療。

1 病歷摘要

患者男，42歲，體重指數(shù)22 kg/m2。因“左下肢腫痛1+月，胸痛、咳嗽伴咯血1周”入院。6月前確診為腎病綜合征，目前口服醋酸潑尼松片15 mg、每日1次，雙嘧達(dá)莫片75 mg、每日3次，阿司匹林片100 mg、每日1次等對(duì)癥支持治療。1月前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫脹伴疼痛，為非凹陷性水腫，皮溫稍高，周徑較右下肢增粗，無(wú)皮膚顏色改變，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，無(wú)發(fā)熱、畏寒等其他不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院彩超提示“左下肢靜脈血栓形成”，給予對(duì)癥治療(具體不詳)后左下肢腫痛有所緩解。1周前患者突發(fā)左側(cè)胸痛，伴咯血、氣緊、胸悶，動(dòng)則心累、氣緊加重，汗多，咯血為少量暗紅色，每日總量約5 mL，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入醫(yī)院呼吸科。入院體格檢查查示體溫36．1℃，脈搏 78次/分，呼吸23次/分，血壓117/75 mmHg，左下肢非凹陷性水腫。胸部增強(qiáng)CT示雙肺散在感染，左肺動(dòng)脈栓塞，右肺下葉背段結(jié)節(jié)，多系炎癥性肉芽腫。四肢靜脈彩超提示左下肢深靜脈血栓形成。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)18．12 ×109/L(↑)，中性分葉核粒細(xì)胞百分率(N)83．1%(↑)，血小板計(jì)數(shù) 151×109/L。肌紅蛋白 23．84 ng/mL(↓)，肌鈣蛋白 － T 5．4 ng/L，尿鈉素 71 pg/mL。血白蛋白 35．2 g/L(↓)，甘油三酯 1．38 mmol/L，膽固醇 4．86 mmol/L，低密度脂蛋白2．76 mmol/L，肌酐 79 μmol/L。肝功能正常。小便常規(guī)示尿蛋白定性0．2(+);凝血常規(guī)示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)0．98，纖維蛋白原5．14 g/L，D －二聚體 4．39 mg/L。動(dòng)脈血?dú)馐狙醴謮?98 mmHg，二氧化碳分壓 38．3 mmHg，氧飽和度 97．3% ，酸堿度 7．426。入院診斷為肺栓塞伴感染、左下肢靜脈血栓形成、腎病綜合征。

2 病因分析

腎病綜合征患者是肺栓塞的高危人群，常見的危險(xiǎn)因素有:血清白蛋白降低，促使肝臟合成纖維蛋白及多種凝血因子，同時(shí)大量抗凝因子和纖溶酶從尿中丟失，使機(jī)體處于促凝血與抗凝血失衡狀態(tài)，繼而出現(xiàn)高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓的形成[4];高脂血癥及血小板功能亢進(jìn)，促使血液黏度增加，也易導(dǎo)致血栓形成;腎病綜合征需長(zhǎng)期足量使用糖皮質(zhì)激素，而激素可促使血小板及凝血因子增加、血脂升高，從而加重機(jī)體的高凝狀態(tài);年齡因素的影響，年齡越大，患者越易出現(xiàn)動(dòng)脈硬化，血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。此例患者為中年男性，且無(wú)動(dòng)脈硬化等基礎(chǔ)疾病，故年齡因素引起的肺栓塞可能性較小;血常規(guī)示血脂及膽固醇正常，可排除高血脂癥引起的血栓;結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病及用藥史，可推斷腎病綜合征引起機(jī)體的高凝狀態(tài)及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素引起血液黏度增加均為本次肺栓塞的誘發(fā)因素。

3 藥物治療方案設(shè)計(jì)

患者確診為腎病綜合征繼發(fā)肺栓塞，因左下肢為新發(fā)血栓，故左下肢制動(dòng)2周，以防血栓隨血液流動(dòng)脫落進(jìn)入肺動(dòng)脈，再次形成新的肺栓塞。入院時(shí)動(dòng)脈血?dú)馕匆娒黠@異常，無(wú)低氧血癥，故未行吸氧治療，但需密切監(jiān)護(hù)動(dòng)脈血?dú)?。針?duì)患者病情，臨床藥師協(xié)同醫(yī)生制訂了以下治療方案(見表1)。

表1 患者治療過(guò)程中藥物使用情況

肺栓塞治療(抗凝):據(jù)急性肺栓塞危險(xiǎn)度分層表[5]，患者屬于低危組。目前國(guó)際上對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、非大面積肺栓塞的治療主要以抗凝為主[3，5]?？鼓委熤?，常用藥物有普通肝素、低分子肝素、華法林。由于普通肝素使用過(guò)程中易出現(xiàn)自發(fā)性出血、血小板減少、使用時(shí)需密切監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)變化等不足，逐漸被低分子肝素取代。低分子肝素主要對(duì)抗凝血因子Ⅹa具有較強(qiáng)的活性，而對(duì)血小板無(wú)選擇性，故推薦劑量的低分子肝素不易引起自發(fā)性出血反應(yīng)及血小板減少癥，治療期間也無(wú)需監(jiān)測(cè)APTT的變化。華法林是長(zhǎng)期抗凝治療的首選藥物，通過(guò)抑制維生素K在肝臟內(nèi)合成凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ而發(fā)揮抗凝作用，因?qū)σ押铣傻哪蜃訜o(wú)效，故初次使用時(shí)抗凝作用不佳。另外，華法林對(duì)具抗凝血作用的蛋白C和蛋白S有一定的抑制作用，可誘發(fā)凝血作用增加(尤其對(duì)于先天缺乏蛋白C及蛋白S的患者，女性多于男性)。故肺栓塞抗凝治療方案推薦華法林與低分子肝素聯(lián)合使用3～5 d，通過(guò)監(jiān)測(cè)INR的變化，逐步停用低分子肝素并調(diào)整華法林的劑量[3]。因此，最初制訂的抗凝治療方案為低分子肝素鈣聯(lián)合華法林。據(jù)急性肺栓塞診療指南[3]，抗血小板藥物不能滿足急性肺栓塞或深部靜脈血栓的抗凝要求，肺栓塞患者主要給予溶栓、抗凝治療。為避免抗血小板藥物(如阿司匹林)與華法林發(fā)生相互作用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，故臨床藥師建議停用抗血小板藥物。最終，臨床醫(yī)生單用雙嘧達(dá)莫抗血小板治療。

抗感染治療:由于腎病綜合征患者免疫力低下、營(yíng)養(yǎng)不良(低蛋白)、長(zhǎng)期服用激素等，極易誘發(fā)感染。入院時(shí)胸部CT、血常規(guī)等輔助檢查及臨床表現(xiàn)證實(shí)患者肺部存在感染，有抗感染指征。由于患者在院外使用大量抗菌藥物(具體不詳)治療效果不佳，為覆蓋肺部常見病原菌及可能出現(xiàn)的耐藥菌，選擇超廣譜抗菌藥物帕尼培南倍他米隆治療較適宜，同時(shí)在使用抗菌藥物前取深部痰做病原學(xué)檢查，為抗菌藥物的調(diào)整提供依據(jù)。治療3 d后復(fù)查血常規(guī)，監(jiān)測(cè)患者臨床癥狀有無(wú)好轉(zhuǎn)，評(píng)估抗菌藥物治療效果。如抗感染治療有效，為避免超廣譜抗菌藥物誘發(fā)的菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，治療1周后可根據(jù)患者病情及病原學(xué)檢查結(jié)果降階梯調(diào)整抗菌藥物。

化痰治療:肺部感染的控制需進(jìn)行有效的排痰，故化痰藥物的應(yīng)用較重要。根據(jù)祛痰藥應(yīng)用原則[6]，針對(duì)患者的黏液痰，選擇粘液溶解劑氨溴索較適宜。氨溴索能促使痰液中酸性糖蛋白纖維斷裂，從而降低痰液黏稠度;同時(shí)可降低黏液痰的吸附力或分泌物表面張力，使痰液易被咳出。治療中還加用了痰熱清及標(biāo)準(zhǔn)桃金糧油加強(qiáng)排痰，兩者均有溶解黏液、調(diào)節(jié)分泌的作用。

腎病綜合征治療:6月前患者診斷為腎病綜合征，并給予糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥治療。腎病綜合征治療主要以糖皮質(zhì)激素為主，激素通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)影響腎小球基底膜通透性而達(dá)到消除尿蛋白的作用。從治療情況看，患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，未出現(xiàn)激素耐受，故繼續(xù)口服醋酸潑尼松治療，維持當(dāng)前使用劑量。因激素及華法林的使用可加重患者胃腸道不良反應(yīng)，故加用法莫替丁保護(hù)胃黏膜。骨質(zhì)疏松是長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素易出現(xiàn)的不良反應(yīng)之一，骨密度的降低在糖皮質(zhì)激素使用6個(gè)月以上時(shí)最易發(fā)生，故加用阿法骨化醇軟膠囊及維D鈣咀嚼片預(yù)防骨質(zhì)疏松。近年來(lái)許多研究報(bào)道[7－8]，利用骨吸收抑制劑雙膦酸鹽類能有效抑制骨密度的降低，預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生，臨床藥師建議必要時(shí)可加用雙膦酸鹽類藥物。

4 治療經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸

經(jīng)治療后，出院時(shí)患者咳嗽咳痰明顯好轉(zhuǎn)，未再咯血;肺部感染灶顯著減少，未聞及干、濕羅音，左側(cè)胸痛明顯減輕，血常規(guī)及炎性因子水平均降至正常;左下肢水腫已明顯消退;住院期間監(jiān)測(cè)肝、腎及心功能正常，血脂正常，體溫正常，動(dòng)脈血?dú)庹＃琁NR已達(dá)安全治療范圍。

抗凝治療:通過(guò)監(jiān)測(cè)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)值(見圖1)來(lái)調(diào)整華法林使用劑量，出院時(shí)患者單獨(dú)服用華法林5 mg、每日1次，可維持INR值在2～3的范圍。經(jīng)抗凝治療，血栓明顯減小?？鼓煶绦璩掷m(xù)至腎病綜合征治愈之后，故出院時(shí)繼續(xù)服用華法林抗凝。

肺部感染情況:入院后經(jīng)帕尼培南倍他米隆抗感染，治療3 d后，患者血常規(guī)有所下降(WBC 9．60 ×109/L，N 86．0%)，且咳嗽、咳痰有所減輕，未再咯血，證明抗感染有效，且痰培養(yǎng)結(jié)果陰性，故繼續(xù)當(dāng)前治療方案。治療第6天，血常規(guī)基本恢復(fù)正常，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，為避免廣譜抗菌藥物引起菌群失調(diào)，將抗菌藥物降階梯為頭孢西丁。治療第12天，復(fù)查胸部CT示肺部感染有所吸收，為減少輸液用藥，將頭孢西丁調(diào)整為口服莫西沙星。出院時(shí)因肺部仍有少許感染灶，故繼續(xù)服用莫西沙星1周，停用時(shí)需到醫(yī)院隨訪，密切監(jiān)測(cè)INR值的變化。

圖1 INR隨華法林劑量調(diào)整的變化情況

5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與用藥教育

5．1 藥品不良反應(yīng)

監(jiān)護(hù)臟器功能:由于腎病綜合征可致腎臟及心功能等臟器病變，帕尼培南倍他米隆、頭孢西丁等可引起轉(zhuǎn)氨酶升高、蛋白尿、血尿素氮升高等，莫西沙星等藥物可致心悸、心律失常(Q－T間期延長(zhǎng))等心臟毒性，故治療中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝、腎及心功能。大劑量糖皮質(zhì)激素可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌而引起消化道潰瘍，與華法林合用更易引起出血;抗菌藥物易引起腸道菌群失調(diào)，出現(xiàn)腹瀉等癥狀;其他口服藥物(如阿法骨化醇、法莫替丁等)也可引起胃嘔吐、腹脹、腹痛等胃腸道不適。因此，治療中應(yīng)密切關(guān)注有無(wú)胃腸道反應(yīng)發(fā)生，以便及時(shí)處理。

監(jiān)護(hù)華法林所致出血:過(guò)量服用華法林可致機(jī)體任何部位發(fā)生出血，特別是消化道及泌尿道，早期可出現(xiàn)瘀斑、紫癜、牙齦出血等。故服用華法林期間，應(yīng)密切觀察有無(wú)出血現(xiàn)象發(fā)生。治療過(guò)程中還需定期監(jiān)測(cè)INR，確保安全有效的抗凝。

監(jiān)護(hù)糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng):長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)警惕其可能引起的不良反應(yīng)，如消化道出血、骨質(zhì)疏松、高血壓、血糖及血脂升高、電解質(zhì)紊亂、免疫功能低下、精神異常、青光眼等，治療期間應(yīng)密切關(guān)注，以便調(diào)整治療方案。

其他監(jiān)護(hù)要點(diǎn):治療方案中經(jīng)靜脈給藥的藥物較多，輸注過(guò)程中需監(jiān)護(hù)有無(wú)藥物輸液反應(yīng)的發(fā)生。頭孢西丁、莫西沙星、痰熱清等藥物易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，治療過(guò)程需密切關(guān)注有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，以便及時(shí)處理。莫西沙星含氟離子，在強(qiáng)光照射下易發(fā)生光毒性，服用期間應(yīng)避免強(qiáng)光照射。頭孢西丁、法莫替丁等均可能引起白細(xì)胞降低、粒細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，了解血液系統(tǒng)的變化情況。服用阿法骨化醇及維D鈣片，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血鈣濃度，避免高血鈣的發(fā)生。

5．2 藥物間相互作用

治療過(guò)程中，應(yīng)警惕華法林與其他藥物間的相互作用。該患者治療過(guò)程中，INR長(zhǎng)時(shí)間未達(dá)安全的抗凝范圍(圖1，華法林與低分子肝素疊加使用14 d)，可能與藥物間相互作用有關(guān)。華法林主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶系代謝，故對(duì)該酶系有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物均可能影響華法林的抗凝作用。首先是糖皮質(zhì)激素對(duì)華法林有影響，可通過(guò)對(duì)華法林的雙重作用而影響INR的變化。糖皮質(zhì)激素可通過(guò)刺激骨髓的造血功能，使血小板增多并提高機(jī)體凝血因子濃度，使凝血時(shí)間縮短，導(dǎo)致華法林抗凝作用減弱;也可通過(guò)與華法林競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使華法林在血中游離濃度增高，從而使抗凝作用增強(qiáng)。其次是莫西沙星對(duì)華法林影響。莫西沙星與華法林聯(lián)用，可使INR迅速升高[9－10]。為防止出血反應(yīng)的發(fā)生，臨床藥師建議減少華法林的使用劑量(由7．5 mg、每日1次降至5 mg、每日1次)。調(diào)整治療方案后，INR持續(xù)穩(wěn)定在2～3。另外，其他藥物(如法莫替丁)及食物也可能影響華法林的抗凝作用，故治療過(guò)程中需均衡攝入含維生素K的食物(如香菜、花菜、動(dòng)物肝臟等)，需調(diào)整治療方案時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注INR的變化。

5．3 用藥教育

用藥依從性教育:臨床藥師對(duì)患者講解藥物的藥理作用及治療的利弊，避免患者因擔(dān)心藥物副作用而擅自停用或減量任何藥物。臨床藥師對(duì)患者講解INR監(jiān)測(cè)對(duì)于抗凝治療的重要性，避免因治療不當(dāng)導(dǎo)致出血或血栓再次發(fā)生，即告訴患者出院時(shí)INR已穩(wěn)定在2～3，維持當(dāng)前治療方案時(shí)，每周至少監(jiān)測(cè)2次INR，如需調(diào)整用藥(糖皮質(zhì)激素、莫西沙星)或改變飲食習(xí)慣，應(yīng)增加INR監(jiān)測(cè)次數(shù)，待INR持續(xù)穩(wěn)定后，可逐步減少至每月監(jiān)測(cè)1次。臨床藥師通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，增強(qiáng)了患者的用藥依從性，保證了患者治療的安全性和有效性。

加強(qiáng)患者藥品不良反應(yīng)的自我監(jiān)護(hù):臨床藥師采用通俗易懂的語(yǔ)言對(duì)患者講解將華法林、糖皮質(zhì)激素等藥物可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及監(jiān)護(hù)方法等，增強(qiáng)自身不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)能力，為院外安全有效的治療打下基礎(chǔ)。

6 結(jié)語(yǔ)

腎病綜合征繼發(fā)肺栓塞，需長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素及華法林。由于這兩種藥物不良反應(yīng)較多，且易受其他藥物影響，故臨床藥師由此為切入點(diǎn)，在整個(gè)治療過(guò)程中參與了治療方案的設(shè)計(jì)、藥品不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及預(yù)防措施。同時(shí)，臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，可提高患者的依從性及藥品不良反應(yīng)的自我監(jiān)護(hù)意識(shí)，在保證藥物療效的同時(shí)，減少了藥品不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

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