162例次丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結果與分析

萬 濤，袁孔現(xiàn)，周方杰，朱 虹，劉 記，凌 艷，詹三華(銅陵市人民醫(yī)院，安徽銅陵 244000)

丙戊酸(valproic acid)是廣譜抗癲癇藥，其劑量與血藥濃度間相關性差［1］，血藥濃度波動大，用藥劑量難掌握，因而丙戊酸血藥濃度監(jiān)測在癲癇治療中顯得尤為重要。筆者回顧分析了我院162例次服用丙戊酸患者的血藥濃度監(jiān)測結果，旨在為丙戊酸的臨床合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

162例患者均為2011年11月—2012年12月我院神經(jīng)內科、神經(jīng)外科及兒科等科室門診和住院患者，服用丙戊酸類藥。其中女性69例，男性93例;年齡9月～89歲。

1.2 儀器與試劑

島津LC-20AD高效液相色譜儀(含島津SPD-20AV紫外-可見光檢測器);丙戊酸鈉對照品(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，含量99.6%);環(huán)己烷羧酸;α-溴苯乙酮等。

1.3 色譜條件

色譜柱:Kromasil C18柱(150 mm × 4.6 mm，5 μm);流動相:乙腈-水(72∶28);流速:1.0 ml/min;柱溫:室溫;紫外檢測波長:265 nm;靈敏度:0.02 AUFS。

1.4 方法

精密量取血清樣品100 μl，加入內標液環(huán)己烷羧酸50 μl，1 mol/L 硫酸 100 μl，正戊烷 2 ml，渦旋混合 3 min，離心5 min(3 000 r/min)。吸取上清液至具塞試管中，加入衍生試劑 a-溴苯乙酮液10 μl，三乙胺 10 μl，置 50 ℃ ～55 ℃ 水浴中衍生化反應10 min，揮干有機相，殘渣用流動相100 μl溶解，取20 μl進樣。對照品采用含丙戊酸鈉標準溶液的空白血清(丙戊酸濃度為已知)100 μl。

2 結果

丙戊酸有效血藥濃度的參考范圍為50～100 mg/L，＜50 mg/L為低于有效濃度，＞100 mg/L為中毒濃度。比較3個年齡組(0～14歲，15～70歲，70歲以上)在丙戊酸各血藥濃度范圍內的病例數(shù)分布情況，見表1。

表1 各年齡組丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結果Tab1 Monitoring results of plasma concentration of valproic acid in each age group

3 討論

3.1 丙戊酸血藥濃度監(jiān)測的臨床意義

治療藥物監(jiān)測(TDM)作為臨床藥學的重要組成部分，通過血液或體液中藥物濃度的測定，應用藥動學原理及微機對數(shù)據(jù)的處理，針對患者情況，提供個體化給藥方案，較臨床單憑經(jīng)驗用藥要可靠得多［2］。本文監(jiān)測的162例次丙戊酸血藥濃度中，有51.2%在有效治療濃度范圍內，比例不高，說明血藥濃度監(jiān)測的必要性。近年來國內抗癲癇藥血藥濃度的監(jiān)測工作趨于理想和準確，選擇性監(jiān)測逐漸代替常規(guī)監(jiān)測。另外，新型更安全的抗癲癇藥也陸續(xù)上市被使用［3］。但丙戊酸因其價格低廉、療效肯定，仍被多數(shù)醫(yī)師認可。

3.2 丙戊酸血藥濃度對癲癇療效的影響

由于丙戊酸有效血藥濃度是根據(jù)群體用藥情況人為界定的一個相對范圍，臨床上少數(shù)患者低于或高于此濃度亦有效，亦不發(fā)生不良反應。此外，不同患者達到理想療效的血藥濃度也存在較大的差異。因此，藥師在提供藥學服務時，要將血藥濃度結果與臨床療效結合進行個體化給藥［4］。對于高于有效濃度且未發(fā)生不良反應的患者，藥師要告知其定期監(jiān)測肝腎功能及血常規(guī);對于能夠在低于通常的“有效濃度”范圍能控制癲癇發(fā)作的患者，則沒有必要通過調整劑量來增加血藥濃度。

3.3 影響丙戊酸血藥濃度的因素

影響丙戊酸血藥濃度的因素包括:患者病理生理因素、藥物劑型與制劑質量、患者依從性、采樣時間與方法、監(jiān)測時間、聯(lián)合用藥、醫(yī)囑執(zhí)行準確度和藥師參與臨床用藥等［5］。

年齡是影響丙戊酸血藥濃度的重要因素之一。由表1可見，丙戊酸血藥濃度與患者年齡有關。應特別重視對低齡和高齡患者的血藥濃度監(jiān)測。14歲以下的年齡組血藥濃度個體差異較大，這是因為兒童正處于生長發(fā)育期，各種生理功能尚未完善，隨著年齡的增長，兒童身高、體質量迅速增加，血藥濃度容易發(fā)生變化。老年患者則因各項生理功能減退，血漿蛋白結合率和代謝降低，并發(fā)癥多，聯(lián)合用藥較多等因素都對丙戊酸的血藥濃度有影響。丙戊酸劑量一定時，年齡越小，血藥濃度越低［6］。原因在于年齡越小，藥物清除速率越快，血藥濃度就越低。本文與此結論相符。丙戊酸的用藥應根據(jù)年齡有所區(qū)別，對于年齡小的患者，應適當提高劑量;對于年齡大的患者應適當減低劑量，做到個體化用藥。

劑型也是影響丙戊酸血藥濃度的重要因素之一?；颊叻玫乃幤酚斜焖徕c片、丙戊酸鈉緩釋片、丙戊酸鈉糖漿、丙戊酸鎂片等。筆者發(fā)現(xiàn)，服用丙戊酸鎂片的患者很少，而丙戊酸鈉片和丙戊酸鈉緩釋片在各個年齡段都有服用，服用丙戊酸鈉糖漿的僅為兒童。筆者發(fā)現(xiàn)，服用丙戊酸鈉緩釋片的患者療效要好于服用丙戊酸鈉片的患者。這可能與丙戊酸鈉緩釋片服藥次數(shù)少，藥物緩慢釋放，能長時間維持有效藥物濃度，血藥濃度波動減少，患者依從性好有關。而服用丙戊酸鈉糖漿患兒的療效不如服用丙戊酸鈉緩釋片的患兒，但丙戊酸鈉糖漿患兒的依從性更好。

3.4 應注意丙戊酸的不良反應

應特別注重監(jiān)測丙戊酸不良反應的發(fā)生。丙戊酸常見不良反應表現(xiàn)為腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、胃腸道痙攣及可引起月經(jīng)周期改變等;較少見的不良反應表現(xiàn)為短暫的脫發(fā)、便秘、倦睡、眩暈、疲乏、頭痛、共濟失調、輕微震顫、異常興奮及不安和煩躁等;偶有過敏、聽力下降和可逆性聽力損壞等。筆者發(fā)現(xiàn)，丙戊酸的不良反應呈年齡相關性，3歲以下嬰幼兒較多發(fā)生不良反應，原因可能是嬰幼兒以單位體質量計算所需的使用量較成人高，也可能與丙戊酸在小兒體內藥動學與成人不同有關［7］。但由于患兒表達能力有限，一些不良反應往往不能被及時發(fā)現(xiàn)，如頭暈、耳鳴、視感覺異常等。因此，嬰幼兒服用丙戊酸類藥時，要特別注意不良反應的發(fā)生，并建議定期做丙戊酸血藥濃度監(jiān)測。

3.5 應加強對患者及患者家屬的用藥教育

臨床藥師和醫(yī)師應加強對患者及患者家屬的用藥教育，告知患者及患者家屬丙戊酸類藥的用藥原則:小劑量開始，逐漸調整至控制發(fā)作為限;單一用藥，無效時才考慮聯(lián)合用藥，一般不超過3種;有規(guī)律服用藥物;不宜隨便換藥，確需換藥時，應在逐漸減少原用藥物的劑量同時，逐漸增加新用藥的劑量，防止誘發(fā)癲癇發(fā)作;堅持長期治療，可減少復發(fā);堅持逐漸減量停藥原則;用藥時注意不良反應，如皮疹、皮炎等，定期查血、尿常規(guī)及肝功能;用藥時若有嗜睡癥狀，應加服咖啡因(0.02 ～0.04 g/次，3 次/d)或麻黃堿(25 mg/次，3 次/d);患者應生活規(guī)律，忌煙酒，低鹽少水飲食，不要過飽，避免過度緊張，忌激烈運動，避免高空、水邊及機械電機旁工作，以免發(fā)病時發(fā)生危險;妊娠期婦女服藥有潛在致畸可能，應謹慎用藥。臨床藥師和醫(yī)師應做到在提高患者依從性的基礎上，全面了解患者的基礎疾病和用藥情況，充分發(fā)揮血藥濃度監(jiān)測在臨床上的指導作用。

3.6 本文所用監(jiān)測方法的可行性以及穩(wěn)定性

本文所用的監(jiān)測方法快速、準確，色譜條件易得，樣品制備簡便，單個樣品測定所需時間適中，且試驗條件溫和，試劑峰與樣品及內標峰分離良好，基線穩(wěn)定，色譜響應值高，結果穩(wěn)定可靠，采血量小，適于臨床常規(guī)檢測的開展［8］。

［1］李金恒.臨床治療藥物監(jiān)測的方法和應用［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:41-44.

［2］蔣艷，錢愛而，鄒素蘭，等.丙戊酸血藥濃度監(jiān)測的臨床評價［J］.中國藥房，2007，18(23):1839-1840.

［3］林苗，朱珠.新型抗癲癇藥的安全性評價［J］.藥物不良反應雜志，2006，8(2):81-87.

［4］汪永忠，李穎，夏倫祝.202例丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結果分析［J］.中國藥事，2011，25(1):91-92.

［5］唐志華，張柯穎，肖幸豐.癲癇患者丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結果及影響因素分析［J］.中國臨床藥理學與治療學，2010，15(9):1051-1055.

［6］陳錦珊，杜青云，黃慧麗.丙戊酸鈉治療小兒癲癇血藥濃度監(jiān)測與合理用藥［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2004，24(7):424-426.

［7］Johnson TN.The development of drug metabolising enzymes and their influence on the susceptibility to adverse drugreactions in children［J］.Toxicology，2003，192(1):37-48.

［8］李順煒，毛名揚，李國忠.改進的柱前衍生-高效液相色譜法測定人血中丙戊酸鈉［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2005，25(8):713-715.