葉酸、維生素B12干預(yù)治療原發(fā)性高血壓前后Hcy、ADMA水平變化的研究

吳存瑾，王 林，馬金萍，李 新，劉柏年，楊麗敏

（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院1.干部保健科；2.神經(jīng)內(nèi)科，天津 300211）

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，被認(rèn)為是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，給社會(huì)和家庭帶來(lái)巨大的壓力和負(fù)擔(dān)。我國(guó)高血壓患者中約75%存在高同型半胱氨酸（Hcy）血癥，即：“H 型”高血壓[1]，此類患者更易發(fā)生心腦血管事件。晚近，國(guó)內(nèi)外的一些臨床試驗(yàn)證實(shí)給予葉酸、維生素B12（VitB12）可以降低高Hcy 患者Hcy 濃度，有可能是通過(guò)降低不對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA）水平而實(shí)現(xiàn)[2]，從而進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低心腦血管事件。本文研究葉酸、VitB12 在原發(fā)性高血壓患者干預(yù)治療中血漿ADMA、Hcy 濃度的變化。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年4月-12月期間入選天津市某社區(qū)醫(yī)院原發(fā)性高血壓老年患者80例，其中男性36例，女性44例，年齡（72.68±5.30）歲。按1999年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（WHO/ISH）聯(lián)合提出的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行高血壓診斷和分級(jí)。排除心絞痛、糖尿病、腦卒中、血液性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、上消化道疾病、腫瘤及營(yíng)養(yǎng)不良性疾病，高血壓正在服用ACEI、ARB 類藥物以及特殊服藥史如苯妥英鈉、煙酸、異煙肼等，所選患者服用藥物均屬于利尿劑、β 受體阻斷劑和鈣離子拮抗劑3 大類。

1.2 試驗(yàn)分組 將80例原發(fā)性高血壓老年患者完全隨機(jī)分為兩組，第1組常規(guī)降壓治療，第2組在常規(guī)降壓的基礎(chǔ)上給予葉酸+VitB12（葉酸：5 mg，1d 1 次；VitB12：500μg，1 d 2 次）。

1.3 研究方法

1.3.1 一般生化指標(biāo)測(cè)定 肝腎功能、血糖、血脂生化等指標(biāo)檢測(cè)由我院檢驗(yàn)科TBA-120FR 自動(dòng)生化分析儀完成。其中總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）用酶法測(cè)定；高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）用直接法測(cè)定。

1.3.2 主要觀察指標(biāo)測(cè)定 囑受試者隔夜禁食12 h以上，分別于入選后第1 天、12周取靜脈血10 mL，3 000 r/min 離心10 min，取血漿經(jīng)高壓液相色譜法分析。Hcy、ADMA 標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)于美國(guó)Warters 公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS15.0 軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s 表示，兩組治療前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；運(yùn)用直線相關(guān)性分析探討Hcy、ADMA 及其他因素相關(guān)性，運(yùn)用偏相關(guān)分析探討Hcy、ADMA 相關(guān)性，以P<0.05 作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的界限。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性高血壓治療前基本臨床特征 治療前原發(fā)性高血壓患者的性別、年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、收縮壓、舒張壓、TC、TG、LDL-c、HDL-c 以及肌酐、尿酸、總膽紅素兩組間無(wú)顯著性差異（P>0.05）。原發(fā)性高血壓患者所服用降壓藥物兩組間無(wú)顯著性差異（P>0.05）。

2.2 原發(fā)性高血壓兩組間基線、治療12周Hcy、ADMA 濃度比較 第1組單純降壓藥物治療前后血漿Hcy、ADMA 濃度無(wú)明顯變化（P>0.05）；第2組常規(guī)降壓同時(shí)給予葉酸、VitB12 治療12周Hcy 濃度比基線值明顯降低（P<0.01），ADMA 濃度亦明顯降低（P<0.05）（表1）。

表1 原發(fā)性高血壓兩組基線、治療12周Hcy、ADMA 濃度的比較（±s）Tab 1 The comparison of Hcy,ADMA concentrations between the baseline and 12 weeks after treatment in the two groups of primary hypertention（±s）

表1 原發(fā)性高血壓兩組基線、治療12周Hcy、ADMA 濃度的比較（±s）Tab 1 The comparison of Hcy,ADMA concentrations between the baseline and 12 weeks after treatment in the two groups of primary hypertention（±s）

與基線比較aP<0.01，bP<0.05

2.3 原發(fā)性高血壓兩組間基線、治療12周血壓比較 第1組治療前后血壓水平未見(jiàn)明顯改變（P>0.05）；第2組治療12周后收縮壓由基線值（141.18±14.21）mmHg 降至（135.50±10.82）mmHg（P<0.05）；舒張壓由基線值（80.46±10.60）mmHg 降至（75.70±7.18）mmHg（P<0.05）（表2）。

表2 原發(fā)性高血壓兩組基線、治療12周血壓變化的比較（±s）Tab 2 The comparison of blood pressure between the baseline and 12 weeks after treatment in the two groups of primary hypertention（±s）

表2 原發(fā)性高血壓兩組基線、治療12周血壓變化的比較（±s）Tab 2 The comparison of blood pressure between the baseline and 12 weeks after treatment in the two groups of primary hypertention（±s）

與基線比較bP<0.05

2.4 Pearson 相關(guān)分析 原發(fā)性高血壓組Hcy 分別與年齡、BMI、TC、TG、HDL-c、LDL-c 和ADMA 等作Pearson 相關(guān)分析，結(jié)果顯示Hcy 與ADMA 呈線性相關(guān)（r=0.625）（P<0.05）；在控制年齡、BMI、TC、TG、HDL-c、LDL-c 等危險(xiǎn)因素后，經(jīng)偏相關(guān)分析顯示Hcy 與ADMA 呈正相關(guān)（P<0.05）。

3 討論

Hcy 是一種含硫氨基酸，是機(jī)體甲基化反應(yīng)中S-腺苷甲硫氨酸（SAM）轉(zhuǎn)甲基化的代謝產(chǎn)物，健康人群的Hcy 濃度通常低于10μmol/L[1]。本研究結(jié)果顯示原發(fā)性高血壓患者Hcy 濃度明顯高于健康人群，與Zhang 等[3]研究結(jié)果相似。Hcy 參與高血壓的發(fā)病機(jī)制可能有：（1）促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增殖：高Hcy 可通過(guò)激活非過(guò)氧化氫依賴途徑來(lái)促使血管平滑肌細(xì)胞DNA 合成，使血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管重構(gòu)，從而加速動(dòng)脈硬化。（2）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能：Hcy 氧化生成的超氧陰離子、過(guò)氧化氫等活性氧簇在血管內(nèi)皮細(xì)胞損害中起重要作用。

ADMA[4]是甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)經(jīng)蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化后水解生成，能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制一氧化氮合酶的產(chǎn)生抑制一氧化氮（NO）的合成，使內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能障礙，在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)在控制年齡、BMI、TG 等危險(xiǎn)因素后，經(jīng)偏相關(guān)分析顯示Hcy與ADMA 存在正相關(guān)。Elisabeth 等[5]研究顯示Hcy與ADMA 在轉(zhuǎn)甲基代謝過(guò)程中存在著密切聯(lián)系，含精氨酸殘基的蛋白質(zhì)以SAM為甲基供體發(fā)生轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，使蛋白質(zhì)甲基化，進(jìn)而在二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶的作用下發(fā)生分解反應(yīng)，生成ADMA，同時(shí)生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為Hcy。因此可以推測(cè)ADMA 升高是Hcy致動(dòng)脈硬化病理過(guò)程中的重要中間過(guò)程。

本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用葉酸、VitB12 治療12周后能有效降低高血壓患者的Hcy 水平，Chia 等[6]研究亦有類似發(fā)現(xiàn)，葉酸、VitB12 是Hcy 代謝過(guò)程中必需的元素，以葉酸的作用最為重要，有研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者服用葉酸后血漿Hcy、ET-1 降低，NO 升高[7]，提示葉酸可能是通過(guò)降低Hcy 而改善高血壓患者的血管內(nèi)皮功能。同時(shí)本研究亦發(fā)現(xiàn)應(yīng)用葉酸、VitB12 12周后ADMA 水平明顯降低，血壓水平也有一定程度下降，因此補(bǔ)充適量葉酸、VitB12 可能通過(guò)降低Hcy 和ADMA 水平改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕血管重塑，有助于控制血壓水平，進(jìn)而可能利于預(yù)防腦卒中。

目前對(duì)于通過(guò)補(bǔ)充葉酸、VitB12 減少血中ADMA 濃度的效果這一觀點(diǎn)有不同的看法。Ziegler等[8]研究認(rèn)為B 族維生素可降低Hcy 水平，但不影響ADMA 水平，因此不能改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。近來(lái)Paul 等[9]研究顯示應(yīng)用5-甲基甲氫葉酸鹽，可以使ADMA 水平降低，還有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用葉酸和VitB12 較單獨(dú)使用葉酸降低Hcy 和ADMA 的效果更好，對(duì)血管內(nèi)皮也起到更好的保護(hù)作用[10]。

本研究通過(guò)常規(guī)降壓及聯(lián)合應(yīng)用葉酸和VitB12 降低了Hcy、ADMA 水平，可能進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，達(dá)到促進(jìn)降壓的效果，但其關(guān)系仍然存在爭(zhēng)議，有待更大樣本量的臨床研究確定補(bǔ)充葉酸、VitB12 與Hcy、ADMA 之間的關(guān)系，以期為高血壓臨床治療提供理論依據(jù)。

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