臨床活體小腸移植國內(nèi)外研究進展

吳國生

·專家論壇·

臨床活體小腸移植國內(nèi)外研究進展

吳國生

吳國生教授，主任醫(yī)師。1985年畢業(yè)于蘭州醫(yī)學院醫(yī)療系，獲學士學位。1991年7月畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學普通外科專業(yè)，獲碩士學位。2001年6月畢業(yè)于瑞典卡羅琳斯卡大學器官移植外科，獲博士學位。博士后繼續(xù)在美國從事器官移植的研究工作。2004年3月通過美國醫(yī)師注冊考試(USMLE)。2008年7月畢業(yè)于美國邁阿密大學腹部器官移植外科，獲美國器官移植外科執(zhí)業(yè)醫(yī)師執(zhí)照(肝臟、腎臟、胰腺和小腸移植)。2008年8月至2010年11月曾擔任美國匹茲堡大學醫(yī)療中心臨床小腸和多器官移植外科主治醫(yī)師和助理教授。曾于1999年5月主持完成了國內(nèi)首例親緣性活體小腸移植手術(shù)，病人迄今已經(jīng)健康存活超過15年，成為世界最好記錄之一。2010年12月回國擔任西京消化病醫(yī)院消化二科主任，率先完成國內(nèi)首例非血緣性小腸移植、亞洲首例血型不合的小腸移植和同卵雙生小腸移植手術(shù)，使我國小腸移植的治療達到國際領(lǐng)先水平。

過去30年小腸移植取得了顯著進展,現(xiàn)在小腸移植不再是一項被認為成實驗性的技術(shù),而是治療不可逆性腸衰竭的可行治療選擇。根據(jù)小腸移植注冊委員會近年公布的資料，全球小腸移植患者的總體1年和5年生存率已分別超過70%和50%，但排斥反應(yīng)和感染仍是術(shù)后常見的嚴重并發(fā)癥。我們簡要概括了活體小腸移植領(lǐng)域的最新進展,包括手術(shù)的適應(yīng)癥、受體如何評價、如何控制手術(shù)后的排斥反應(yīng)和感染等。

器官移植； 外科手術(shù)； 免疫耐受； 移植物排斥； 感染

小腸是一個含有豐富淋巴組織的空腔器官，移植后排斥反應(yīng)頻繁，易并發(fā)嚴重感染，處理不當可造成致命后果。近年來隨著器官移植技術(shù)的進步，以及更加有效的抗感染措施和新型免疫抑制劑的臨床應(yīng)用，小腸移植的治療效果逐漸提高。根據(jù)小腸移植注冊委員會近年公布的資料，全球小腸移植患者的總體1年和5年生存率已分別超過70%和50%，但排斥反應(yīng)和感染仍是術(shù)后常見的嚴重并發(fā)癥。目前小腸移植仍然是最具挑戰(zhàn)性的手術(shù)?；铙w小腸移植的供體多為有血緣關(guān)系的親屬，組織相容性好，排斥反應(yīng)和感染的并發(fā)癥低，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

一、小腸移植技術(shù)的發(fā)展歷史

1967年，美國明尼蘇達州外科醫(yī)生Lillihei[1]完成了人類首例臨床小腸移植手術(shù)。后來又有數(shù)例個案報道，但患者術(shù)后短期內(nèi)由于發(fā)生嚴重的排斥反應(yīng)和繼發(fā)感染等并發(fā)癥而死亡。1988年，德國外科醫(yī)生Delts[2]首創(chuàng)使用末段回腸作為被移植腸管，腸動靜脈分別和腹主動脈和下腔靜脈吻合的手術(shù)方法。目前這種術(shù)式已被大多數(shù)移植中心接受，成為活體小腸移植的標準術(shù)式。根據(jù)小腸移植注冊委員會資料，截止2011年5月，國際上共完成小腸移植2569例，其中活體小腸移植46例，占1.8%。

我國臨床小腸移植起步略晚，繼南京軍區(qū)總醫(yī)院于1994年完成首例尸體供腸小腸移植后[5]，第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院于1999年成功完成國內(nèi)首例親緣性活體小腸部分移植。現(xiàn)存活時間已超過15年，被移植小腸功能仍然良好，成為世界上存活時間最長的“換腸人”之一。迄今我中心共完成活體小腸移植7例，包括國內(nèi)首例非血緣關(guān)系的活體小腸移植、世界第五例血型不合的小腸移植和世界第五例同卵雙生之間的小腸移植。

二、小腸移植手術(shù)適應(yīng)癥

小腸移植的主要適應(yīng)癥是不可逆性腸功能衰竭患者在胃腸外營養(yǎng)支持(Total parenteral,TPN)治療過程中，反復(fù)發(fā)生感染、肝臟損害和失去靜脈輸液途徑。近年的研究認為，一旦患者出現(xiàn)以上并發(fā)癥，應(yīng)盡早行小腸移植手術(shù)。美國匹茲堡大學醫(yī)療中心資料顯示，對于單純小腸移植而言，接受TPN治療時間少于12個月的患者，長期生存率遠遠高于接受TPN治療大于12個月的患者。在我國由于醫(yī)療條件的限制，絕大多數(shù)患者難以接受長期的腸外營養(yǎng)支持，早期行小腸移植是一種可供選擇的治療手段。

活體小腸移植具有許多的優(yōu)勢。一是等待移植時間相對較短。在歐美等發(fā)達國家，小腸移植的評估過程一旦完成，為得到合適的尸體供體需要等待數(shù)月甚至更長的時間。在漫長的等待過程中，器官功能進一步惡化會加大移植手術(shù)的難度，降低治療效果。二是供受者之間組織配型較好。直系親屬之間人類白細胞抗原(human leukocyte antigens,HLA)6個位點相合的概率為25%。良好的組織配型有助于降低排斥反應(yīng)，提高遠期治療效果。三是縮短器官缺血時間。研究發(fā)現(xiàn)，隨著小腸缺血時間延長，腸道細菌移位和感染的發(fā)生率顯著增加。在臨床實踐中觀察到，活體小腸移植術(shù)后感染率低，可能與腸道缺血時間短有關(guān)。四是容易選擇最佳手術(shù)時期?；铙w小腸移植可以在患者做好充分術(shù)前準備的情況下進行。由于術(shù)前多次輸血、妊娠及感染等原因，部分患者體內(nèi)含有被移植小腸的抗體，術(shù)前可以降低手術(shù)風險，提高治療效果。

三、小腸移植手術(shù)術(shù)前供體評價和供體手術(shù)注意事項

供體術(shù)前評估，首先需要確定血型和組織配型。理想的供受體之間要求血型相同或相容，并且具有理想的HLA匹配。另外，年齡最好低于65歲，無傳染性疾病和重要器官疾病。目前大多數(shù)移植中心采用傳統(tǒng)的選擇性腸系膜上動脈造影了解小腸血供和確定移植腸段，近年來血管CT加三維重建提供的圖像質(zhì)量已經(jīng)接近傳統(tǒng)的方法，避免了血管造影手術(shù)對捐獻者帶來的不適和潛在的并發(fā)癥。

合理地選擇移植腸段和長度既可滿足受體正常的消化吸收功能，又能最大限度地降低對供體腸道功能的損害。目前普遍采用回腸作為移植腸管，保留供體末端回腸20～25 cm和完整的回盲瓣即可有效地維持供體維生素B12的正常吸收功能并防止腹瀉的發(fā)生。被移植腸管的長度應(yīng)根據(jù)受體的年齡和供體小腸的長度而定，一般以150～200 cm為宜，確保供體至少有60%的剩余小腸。根據(jù)我們的經(jīng)驗，供體術(shù)后4～5 d可以出院，3周后即可恢復(fù)正常生活。

長期以來，我國器官捐獻率極低，器官來源匱乏，活體器官捐獻符合國際慣例，但有并發(fā)癥發(fā)生的風險。在國內(nèi)外活體肝移植和腎移植的臨床實踐中，捐獻者可能會發(fā)生不同程度的術(shù)后并發(fā)癥，甚至死亡。捐獻一段小腸對于一個健康的個體，較之捐獻一半肝臟或一側(cè)腎臟，手術(shù)風險要低得多。全球共施行活體小腸移植手術(shù)46例，捐獻者均未發(fā)生嚴重并發(fā)癥或死亡的不良事件。我們的7例捐獻者，除術(shù)后有短暫腹瀉外，無一例發(fā)生感染和其它手術(shù)并發(fā)癥。捐獻者中隨訪最長的1例已經(jīng)15年，亦未出現(xiàn)消化吸收方面的問題。

四、小腸移植手術(shù)術(shù)前受體評價和受體手術(shù)注意事項

受體的術(shù)前評價包括判斷手術(shù)適應(yīng)癥、排除手術(shù)禁忌癥和對手術(shù)風險的評估等。對于肝功能異常的患者，術(shù)前肝活檢有助于了解肝臟損害的程度以便判斷是否有肝臟和小腸聯(lián)合移植的必要性。另外，凝血因子和抗凝因子的檢測有助于決定術(shù)后是否需要預(yù)防性的抗凝治療。對于中心靜脈通路喪失的患者，靜脈核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查能夠幫助確定手術(shù)時血管吻合部位。

肝臟可以濾過腸道移位的細菌和毒素，從而降低術(shù)后感染的風險和肝性腦病的發(fā)生，因而被移植的腸靜脈血液回流到門靜脈最符合解剖和生理需求。活體小腸移植由于移植腸血管蒂短，采用門靜脈回流方式在技術(shù)上有一定難度，故一般采用更為簡單、安全的腔靜脈回流方式。在臨床實踐中，我們未觀察到肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。大多數(shù)移植中心采用末端回腸造口，以便通過該造口行腸鏡檢查和活檢，監(jiān)測小腸移植后受體情況。

五、小腸移植手術(shù)的術(shù)后常見并發(fā)癥

急性排斥反應(yīng)是小腸移植術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。根據(jù)匹茲堡大學醫(yī)療中心的資料，在HLA不匹配的尸體腸移植中，1年內(nèi)急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率高達50%[4]。近年來由于術(shù)前免疫誘導(dǎo)治療的進步，特別是對T和B淋巴細胞均有抑制作用的阿侖單抗(Alemtuzumab)的使用，使急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率有所下降?；铙w小腸移植由于良好的組織配型，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率遠低于HLA不匹配的尸體腸移植。美國伊立諾伊斯大學醫(yī)療中心報道的12例活體小腸移植中，有11例親緣性小腸移植1年內(nèi)均未發(fā)生排斥反應(yīng)，1例HLA不合的非親緣性活體小腸移植1年內(nèi)出現(xiàn)一次排斥反應(yīng)[5]。

目前，小腸移植的遠期治療療效仍不十分理想，有高達30%～40%的患者在隨訪5年后出現(xiàn)難以逆轉(zhuǎn)的慢性排斥反應(yīng)，需要切除移植小腸、恢復(fù)腸外營養(yǎng)或再次移植。慢性排斥反應(yīng)是影響小腸移植遠期療效的主要因素。據(jù)估計活體小腸移植慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為10%左右。目前認為，慢性排斥反應(yīng)的出現(xiàn)與受體體內(nèi)產(chǎn)生的針對移植物的供體特異性抗體(donor specific antibody，DSA)有關(guān)。通過抑制B淋巴細胞免疫活性以抑制抗體分泌是近年來小腸移植領(lǐng)域的研究熱點。

感染是小腸移植術(shù)后另一種常見的嚴重并發(fā)癥，巨細胞病毒(CMV)、EB病毒和真菌的感染是造成并發(fā)癥和死亡的主要原因?；铙w小腸移植由于缺血時間短，排斥反應(yīng)率低等特點，術(shù)后細菌感染的發(fā)生率明顯低于尸源性小腸移植。另外，CMV和EB病毒的感染的發(fā)生率亦低于尸源性小腸移植。

總之，經(jīng)過國內(nèi)外多年的臨床實踐，活體小腸移植的技術(shù)已日臻成熟，移植效果比較理想。在我國多數(shù)患者不具備長期全靜脈營養(yǎng)支持的條件，活體小腸移植有望成為治療腸功能衰竭的主要手段。

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吳國生.臨床活體小腸移植國內(nèi)外研究進展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2013,2(5)：221-223.

Advancesinliving-relatedsmallintestinaltransplantation

WUGuo-sheng

XijingHospitalofDigestiveDiseases,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China

Correspondingauthor：WUGuo-sheng，Email：guosheng_w@yahoo.com

Great progress has been achieved in of small bowel transplantation over the past 30 years.Currently,SBT is no longer considered an experimental procedure and has become one of a lifesaving therapy in selective patients with irreversible loss of intestinal function.The Transplant Registry has shown that current 1-yr and 5-yr patient and graft survival rates are more than 70% and 50% respectively.Postoperative infection and rejection are still the most disturbing complications in patients undergoing small bowel transplantation.This article summarizes recent advances in its indications,the evaluation of candidates,controlling rejection and infection for living-related small bowel transplantation after surgery.

Organ transplantation； Surgical procedures，operative； Immune tolerance； Graft rejection； Infection

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.05.03.

710032西安第四軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院(Email：guosheng_w@yahoo.com)

2013-09-05)

(本文編輯：馬天翼)