結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療策略

黃忠誠 蘇冀

·專家論壇·

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療策略

黃忠誠 蘇冀

黃忠誠教授、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任湖南省人民醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科主任、湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科教研組組長、湖南省肛腸疾病診療中心主任。主要從事胃、結(jié)直腸肛門疾病的診治、腹腔鏡下胃腸道手術(shù)及超低位直腸癌根治保肛手術(shù)。在胃腸道腫瘤綜合治療、習(xí)慣性便秘、成人巨結(jié)腸、炎性腸病、各種復(fù)雜性痔、肛瘺、直腸脫垂和腹壁疝等疾病診治方面有深入的研究。主要學(xué)術(shù)兼職：中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合分會肛腸病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會結(jié)直腸外科學(xué)組委員、中國醫(yī)師學(xué)會結(jié)直腸肛門專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會肛腸病分會常務(wù)理事兼副秘書長、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會內(nèi)鏡與微創(chuàng)專業(yè)技術(shù)全國考評委員會成員、中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會委員、世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會中國分會普外科內(nèi)鏡與微創(chuàng)專業(yè)委員會常務(wù)理事。并兼任：《中華胃腸外科雜志》、《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》、《中國普通外科雜志》、《結(jié)直腸肛門外科雜志》、《醫(yī)學(xué)臨床研究》等期刊編委。曾獲國家教育部科研成果三等獎1項、省市科技成果進步獎7項。承擔(dān)省級科研項目4項。參編學(xué)術(shù)專著7部，發(fā)表各種醫(yī)學(xué)論文40余篇。

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，約25%的患者在初診時即發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，其余25%～50%的患者在后續(xù)治療過程中最終發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者的首要死亡原因。近年來，CRLM的多學(xué)科綜合治療理念已經(jīng)成為國內(nèi)外共識，但手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段。目前，僅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝轉(zhuǎn)移灶為初始不可切除。因此，如何將初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除CRLM，是當前的研究熱點。本文概述了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療原則以及轉(zhuǎn)化治療策略。

結(jié)直腸腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 轉(zhuǎn)化治療

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球第3位[1]。隨著人口的老齡化和生活方式的演變，世界結(jié)直腸癌的發(fā)病率以每年2%的速度遞增，我國的增速則為3.9%，明顯高于世界平均水平。肝臟是連接門靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)的橋梁，因其血竇的血液濾過作用，肝臟成為結(jié)直腸癌最先和最易侵及的器官。約25%的患者在初診時即發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal cancer liver metastasis,CRLM)，其余25%～50%的患者在后續(xù)治療過程中最終發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移[2]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者的首要死亡原因。近年來，CRLM的多學(xué)科綜合治療(multidiciplinary treatment,MDT)理念已經(jīng)成為國內(nèi)外共識，但手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段[3]。遺憾的是，在目前的外科技術(shù)和可切除標準下，僅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝轉(zhuǎn)移灶為初始不可切除[4]。因此，如何將初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除CRLM，是當前的研究熱點。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療原則：(1)對于結(jié)直腸癌確診時合并的可切除的肝轉(zhuǎn)移，予以原發(fā)灶切除，術(shù)后同步或分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶；新輔助治療(全身化療±靶向藥物)序貫同步，分階段切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶；切除原發(fā)灶，序貫化療(加減靶向藥物)和分階段切除轉(zhuǎn)移灶。(2)對于結(jié)直腸癌確診時合并的不可切除的肝轉(zhuǎn)移，切除原發(fā)灶后，予以全身治療(化療±靶向藥物)將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除，再進行同步或分階段肝轉(zhuǎn)移灶切除。若經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后轉(zhuǎn)移灶仍為不可切除，則進行全身化療[5]。

一、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化治療概述

Bismuth等[6]于1996年首先提出了轉(zhuǎn)化化療這一概念。轉(zhuǎn)化治療是轉(zhuǎn)化化療概念的延伸。指對潛在可切除的CRLM實施的，促使這些病例轉(zhuǎn)化為可切除的一系列治療措施，通常包括化療、聯(lián)合靶向治療、肝動脈灌注、門靜脈栓塞結(jié)扎、分期肝葉切除以及射頻消融等[7]。轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療之間存在交集，雖不能徹底區(qū)分但側(cè)重點不同。新輔助治療主要針對的是能夠進行手術(shù)的病例，目的是為了獲得更好的局部控制和遠期生存率。轉(zhuǎn)化治療只針對初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是為了扭轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)獲得可切除性。而隨著人們對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移認識的不斷深入以及新藥物的研發(fā)、技術(shù)的革新、新理念的拓展，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效不斷提高。不同分期的肝轉(zhuǎn)移患者最佳治療方法不同，而且由于這些手段應(yīng)用的時機不同，患者的治療效果也會出現(xiàn)顯著的差異。規(guī)范合理的治療方案可以使患者得到最大的生存獲益。

大部分醫(yī)師認為腫瘤出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移是腫瘤的晚期表現(xiàn)，但是，國外經(jīng)過20余年的研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移明顯有別于其他實體腫瘤的肝轉(zhuǎn)移，其生物學(xué)行為比較好，通常肝轉(zhuǎn)移不是全身廣泛轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，而僅僅就是肝臟的轉(zhuǎn)移。大約20%切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者可以獲得治愈。

二、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療策略

(一)轉(zhuǎn)化治療的常用方法

1.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化化療：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFOX)和伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣(FOLFIRI)逐漸成為結(jié)直腸癌的標準化療方案。近年來奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)和伊立替康聯(lián)合卡培他濱(XELIRI)方案對初始不可切除CRLM病例也顯示出較高的轉(zhuǎn)化率。隨著分子靶向藥物聯(lián)合化療藥物的應(yīng)用，初始不可切除CRLM的轉(zhuǎn)化率得到了大幅度提高。研究顯示西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案相比可提高肝轉(zhuǎn)移灶R0切除率(腫瘤切緣顯微鏡下陰性達1倍以上)，并顯著延長患者的無進展生存期[8]。既往的研究結(jié)果證實：直腸癌肝轉(zhuǎn)移行術(shù)前新輔助化療可提高手術(shù)切除率，降低復(fù)發(fā)率[9]。多項研究結(jié)果顯示：西妥昔單抗或貝伐單抗聯(lián)合化療可以明顯提高轉(zhuǎn)化治療的有效率，靶向藥物聯(lián)合化療可以使轉(zhuǎn)化治療的有效率達70%～80%。所以，應(yīng)用靶向藥物聯(lián)合化療的方案進行術(shù)前的轉(zhuǎn)化性治療可以使更多的患者獲得肝轉(zhuǎn)移灶切除的機會。

2.肝動脈灌注(Hepatic Artery Infusion,HAI)：正常肝實質(zhì)75%的血供來源于門靜脈，而肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤90%～100%的血供來源于肝動脈，這是HAI的理論基礎(chǔ)。因此HAI在大幅度提高病灶局部藥物濃度的同時減少了肝外器官對藥物的吸收，降低了化療不良反應(yīng)[10]。有報道稱HAI聯(lián)合系統(tǒng)化療使初始不可切除CRLM的病例或經(jīng)系統(tǒng)化療失敗的病例轉(zhuǎn)化率達到了16%～18%。國內(nèi)學(xué)者多在灌注的基礎(chǔ)上加上肝動脈栓塞，稱之為經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(trans-catheter arterial chemoembolization,TACE)，亦能取得較好的轉(zhuǎn)化效果[2]。

3.門靜脈栓塞(Portal Vein Embolization,PVE)和門靜脈結(jié)扎(Portal Vein Ligation,PVL)：肝葉切除后殘肝體積不足是影響CRLM切除率的重要因素，常見于需行右半肝切除或右三肝切除術(shù)的病例。為了避免肝葉切除后肝衰竭，需術(shù)前增加殘肝體積，常見的方法是病側(cè)PVE或PVL，這也是轉(zhuǎn)化治療的一個重要組成部分。此方法源于臨床上觀察到的一種現(xiàn)象：當門靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對側(cè)肝臟即出現(xiàn)代償性肥大[11]。經(jīng)PVE或PVL后，通過3～9周的肝臟增生，對側(cè)肝臟增加的體積可以達到肝臟總體積的15%。

PVE和PVL孰優(yōu)孰劣曾經(jīng)存在爭議，最近一項關(guān)于35例患者的回顧性分析認為，這兩種方法促進對側(cè)肝臟再生的能力及轉(zhuǎn)化率相似。左右肝門靜脈交通支的形成是影響對側(cè)肝臟再生體積和速度的重要因素，最近有文獻報道采取PVE或PVL與肝臟原位劈離相結(jié)合的方式，阻止交通支的形成，增加肝臟再生的體積和速度，達到提高轉(zhuǎn)化率和縮短手術(shù)間期的目的，值得臨床借鑒。對側(cè)門靜脈血栓形成、門靜脈高壓、膽道出血、膽管炎、腹腔積血以及一過性的肝功能損害是PVE或PVL的主要并發(fā)癥，發(fā)生率約為10%

4.分期肝葉切除：肝葉切除后殘肝存在轉(zhuǎn)移病灶，僅僅行PVE或PVL是不夠的，并且有加速殘肝內(nèi)腫瘤生長的風(fēng)險，失去根治性手術(shù)的機會。針對這種情況，近年來有學(xué)者提出了更為激進的治療方式，即分期肝葉切除方案。Adam等[12]于2000年首先報道了使用該方案治療初始不可切除原發(fā)性肝臟腫瘤，之后這一措施得到逐步應(yīng)用。該方案最常見于CRLM需行右半肝或右三肝切除，同時左半肝或左外葉有轉(zhuǎn)移灶的病例。通常包括兩個步驟：第1步，先行原發(fā)腫瘤的根治性切除和殘肝轉(zhuǎn)移灶的局部切除，并可同時行病側(cè)PVE或PVL；第2步，行殘留轉(zhuǎn)移灶所在肝葉的切除術(shù)。第1次手術(shù)為2期徹底性手術(shù)創(chuàng)造了可能性，即通過分期手術(shù)這種迂回的推進方式，把初始不可切除CRLM病例轉(zhuǎn)化為可切除。兩次手術(shù)的間隔時間為2～14個月不等，平均為4個月，主要取決于殘肝的再生速度、新輔助治療手段及患者的身體狀況。系統(tǒng)化療并不影響殘肝的再生，宜在第1次手術(shù)3周后進行，以防殘留病灶的快速生長導(dǎo)致轉(zhuǎn)化治療失敗。通過分期肝葉切除，初始不可切除CRLM病例的切除率和3年生存率得到很大的提高[2]。

5.射頻消融(Radiofrequency Ablation,RFA)：如肝葉切除時殘肝內(nèi)有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，或者殘肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶靠近下腔靜脈左右門靜脈分叉或三支肝靜脈匯合處，手術(shù)操作困難，此種情況可采用射頻消融的方法處理局部的轉(zhuǎn)移灶。RFA的目的是通過非手術(shù)方式為更為復(fù)雜的CRLM創(chuàng)造殘肝內(nèi)的無瘤環(huán)境，為2期手術(shù)打下基礎(chǔ)。對于轉(zhuǎn)移瘤較小或腫瘤再次復(fù)發(fā)后拒絕行手術(shù)治療的患者，以完全毀損腫瘤為目的的局部消融治療也是一個理想的選擇，應(yīng)該得到更廣泛的關(guān)注和研究[13]。

(二)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的療效評估

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者一般在化療2個月后做療效的評估，評估后轉(zhuǎn)移灶可切除的患者應(yīng)該及早手術(shù)。沒有切除機會的患者若繼續(xù)化療，應(yīng)該間隔2個月后再進行評價。若術(shù)前化療大于3個月，吲哚菁綠測定的肝臟儲備功能會產(chǎn)生明顯的下降，且術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率較化療時間小于3個月的患者明顯升高。

(三)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時機

經(jīng)過幾個周期的化療，轉(zhuǎn)移病灶一旦轉(zhuǎn)化為可切除，需及時施行切除術(shù)。如果繼續(xù)化療，轉(zhuǎn)移灶可能繼續(xù)生長，再次成為不可切除病灶，錯過根治性手術(shù)的窗口期。目前國內(nèi)外文獻均主張避免過度轉(zhuǎn)化，在轉(zhuǎn)移灶消失前及時手術(shù)[2]。如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶消失的情況，仍需行原病灶所在的肝段或肝葉切除。但術(shù)者常常難以確定是否已經(jīng)完全切除，針對這種情況術(shù)中行肝動脈置管，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管化療可以避免62%的病灶復(fù)發(fā)。手術(shù)一般選擇在化療結(jié)束后4周進行。對于應(yīng)用貝伐單抗的患者，末次貝伐單抗應(yīng)用后，需要間隔6周才適合行肝切除術(shù)，以避免術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

(四)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療的注意事項

轉(zhuǎn)化治療中應(yīng)注意：(1)初始不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為可切除，結(jié)直腸癌原發(fā)癌可切除者，應(yīng)及時手術(shù)。(2)肝轉(zhuǎn)移灶和結(jié)直腸原發(fā)癌灶經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后均縮小，但無法行根治手術(shù)者，應(yīng)繼續(xù)進行轉(zhuǎn)化治療。(3)經(jīng)轉(zhuǎn)化治療肝轉(zhuǎn)移灶縮小但仍無法手術(shù)切除，結(jié)直腸癌合并出血、穿孔或梗阻等急癥的患者應(yīng)行原發(fā)灶急診手術(shù)，術(shù)后則應(yīng)根據(jù)情況行輔助化療。(4)如轉(zhuǎn)化治療無效，此時如結(jié)直腸癌無出血、穿孔或梗阻等急癥情況，繼續(xù)進行綜合治療。

三、展望

CRLM相對良好的生物學(xué)行為和治療敏感性，以及肝臟特殊的再生能力和可塑性，給轉(zhuǎn)化治療留下了較大的空間。近年來，CRLM的治療理念從切除多少轉(zhuǎn)變到保留多少，轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目，甚至出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶等指標不再成為手術(shù)的禁忌證，而僅僅是CRLM的預(yù)后因素。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)倡導(dǎo)的MDT治療模式目前已經(jīng)得到業(yè)界廣泛認可[14]。實際臨床工作中，需根據(jù)腫瘤患者的具體情況和各治療中心的軟硬件條件，在MDT團隊的指導(dǎo)下選擇合適的個體化轉(zhuǎn)化治療手段，讓更多初始不可切除的CRLM患者獲益。當然新化療藥物和新靶向治療藥物的研發(fā)、多種治療手段的優(yōu)化組合及手術(shù)技術(shù)的進步，是未來努力的方向。

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Therapeuticoptionsforcolorectalcancerlivermetastasis

HUANGZhong-cheng，SUYi

DepartmentofAnointestinalSurgery,thePeople`sHospitalofHunanProvince,Changsha410005,China

Correspondingauthor：HUANGZhong-cheng，Email：huangzc369@163.com

Colorectal cancer is one of the most frequent malignant neoplasms.Up to 25% of patients with primary colorectal cancer have already liver metastatic disease at the time of diagnosis.Untreated patients with liver metastases share a poor prognosis with an average survival of 12 months.In contrast, patients whose metastatic lesions are surgically treated have an average 5-year survival rate of 40%.Only 10-15% of initial colorectal liver metastases are considered as being resectable.In the remaining patients, the current trend is to downstage initially unresectable metastases by neoadjuvant therapy (systemic or regional chemotherapy, portal vein embolization-PVE-or hepatic artery chemoembolization),tumor ablation and two-stage hepatectomy, alone or in combinations.This study reviews the current therapeutic options for colorectal liver metastases and their contribution to improve survival rates.

Colorectal neoplasms； Neoplasm metastasis； Conversion therapy

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2013.05.02.

410005長沙，湖南省人民醫(yī)院肛腸外科 湖南省肛腸疾病診療中心

黃忠誠，Email：huangzc369@163.com

2013-09-15)

(本文編輯：馬天翼)