TTF-1在小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及鑒別診斷意義的Meta分析

蔣榕 莫曉能

·論著·

TTF-1在小細(xì)胞肺癌與非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及鑒別診斷意義的Meta分析

蔣榕 莫曉能

目的探討甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)在小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC) 與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表達(dá)及鑒別診斷意義。方法檢索PubMed、ISI Web Of Knowledge平臺、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等，收集1996～2012年國內(nèi)外公開發(fā)表的論文,均為TTF-1在SCLC及NSCLC組織表達(dá)的臨床研究；對文獻(xiàn)進行異質(zhì)性檢驗,以SCLC組及NSCLC組比值比(OR值)為效應(yīng)指標(biāo),應(yīng)用Meta分析軟件(RevMan4.2.10)對各研究原始數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,計算合并OR值及95%可信區(qū)間(95%CI),同時繪制Meta分析森林圖和倒漏斗圖。結(jié)果共有7篇研究納入系統(tǒng)評價,共計SCLC患者115例,NSCLC患者664例；Meta分析結(jié)果合并OR值為3.22,95%CI為2.02～5.13。結(jié)論TTF-1在SCLC中的陽性表達(dá)率明顯高于NSCLC，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；TTF-1高表達(dá)可能在SCLC的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用,這對于SCLC與NSCLC的鑒別診斷具有重要參考意義。

TTF-1；小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌;Meta分析

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是肺部疾病患者最常見的死亡原因，它的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。按組織病理學(xué)分類，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(主要為腺癌與鱗癌)。肺癌的組織病理學(xué)分類非常重要，它關(guān)系到患者的治療和預(yù)后。然而，即使對于一個經(jīng)驗豐富的病理學(xué)家，制定一個明確的病理學(xué)診斷也并非易事，這時候分子標(biāo)記顯得尤為重要[2]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)是一種細(xì)胞核蛋自，屬于核蛋白轉(zhuǎn)錄因子NKx2家族中的成員，主要在間腦、甲狀腺上皮和胚胎肺非纖毛柱狀上皮細(xì)胞核中表達(dá)，是近年來新發(fā)現(xiàn)的一個腫瘤標(biāo)志物，TTF-1在肺的發(fā)育、細(xì)胞生長和分化等過程中有非常重要的作用[3]。本研究運用Meta分析方法, 對國內(nèi)外多個運用免疫組化方法檢測TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的文獻(xiàn)進行綜合分析，探討TTF-1在SCLC與NSCLC中的表達(dá)及鑒別診斷意義。

1 資料與方法

1.1檢索策略 通過計算機檢索PubMed、ISI Web Of Knowledge平臺、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫等，收集國內(nèi)外1996年～2012年公開發(fā)表的關(guān)于TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的研究。檢索詞包括:甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)、肺癌、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、免疫組化(Immunohistochemistry)。語種不限。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為關(guān)于TTF-1在肺癌中表達(dá)的描述性研究或病例對照研究；研究對象涵蓋SCLC與NSCLC病例(主要為鱗癌與腺癌)，且均經(jīng)病理活檢證實；實驗方法均為免疫組化S-P法，原始數(shù)據(jù)提供SCLC組與NSCLC組陽性表達(dá)的例數(shù)或陽性率。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn) 檢測方法為非免疫組化法；對研究內(nèi)容相似、樣本相同的多篇文獻(xiàn)，選擇提供資料最全的一篇作為研究對象；報道信息太少而無法利用的文獻(xiàn)。

1.4資料提取和質(zhì)量評價 由2名評價者按照預(yù)先制定的納入剔除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)QUADAS(quality assessment of diagnostic accuracy studies)評價標(biāo)準(zhǔn)[4]對納入文獻(xiàn)進行質(zhì)量評價，提取并交叉核對數(shù)據(jù)，意見不一致時參考第三方意見。提取的資料包括文獻(xiàn)基本信息、實驗設(shè)計方法及實驗原始數(shù)據(jù)(SCLC與NSCLC的例數(shù)及陽性表達(dá)數(shù)或比率)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 TTF-1在SCLC與NSCLC的表達(dá)采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR) 及95% 可信區(qū)間(confidence interval，CI) 評價。納入研究的異質(zhì)性檢驗采用Cochrane-Q 檢驗，若研究間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。統(tǒng)計過程由RevMan4.2.10軟件完成。

2 結(jié)果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到181篇文獻(xiàn), 嚴(yán)格按照上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索出的研究進行再選擇, 共有7篇文獻(xiàn)入選[2，5-10]。累計SCLC病例115例,NSCLC病例664例。

2.2異質(zhì)性檢驗及發(fā)表偏倚評價 對各文獻(xiàn)結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗,χ2= 7.74, 自由度v=6,P= 0.26(P>0.1)，認(rèn)為納入Meta分析的文獻(xiàn)具有較好的同質(zhì)性,多個研究結(jié)果合并后的總效應(yīng)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。漏斗圖顯示資料基本對稱分布, 呈倒V型, 納入Meta分析的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不大，(見圖1)。

圖1 TTF-1在SCLC與NSCLC表達(dá)的Meta分析倒漏斗圖

2.3Meta 分析結(jié)果 納入資料中的7篇文章中SCLC患者共115例, 陽性表達(dá)86例；NSCLC 664例,陽性表達(dá)343例。Meta分析結(jié)果：合并OR(95% CI)為3.22, (2.02～5.13), 合并效應(yīng)量的檢驗結(jié)果Z = 4.93，P<0.001, 表明TTF-1在SCLC 組織的表達(dá)明顯高于NSCLC，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖2。

圖2 TTF-1在SCLC與NSCLC表達(dá)的Meta分析森林圖

3 討論

TTF-1是一種分子量為38 kD，由371個氨基酸組成的核轉(zhuǎn)錄蛋白，最初發(fā)現(xiàn)于甲狀腺濾泡上皮中，隨后發(fā)現(xiàn)它在肺組織及發(fā)育中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也存在表達(dá)[11]；出生后，TTF-1選擇性地表達(dá)于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管細(xì)胞的一個亞型中[12]。有研究發(fā)現(xiàn)[13]支氣管肺泡發(fā)育不良或肺泡塌陷、感染的肺組織區(qū)域，TTF-1表達(dá)陰性，但在重建的開放性呼吸道卻呈陽性表達(dá)，表明TTF-1在肺泡上皮基因表達(dá)的調(diào)控及肺泡表面物質(zhì)的分泌上起重要作用。TTF-1可激活肺泡表面蛋白(SP)及clara細(xì)胞分泌蛋白(CCSP)的特異性基因啟動子[14], 是目前唯一一個可調(diào)控肺四個特異性基因的轉(zhuǎn)錄因子[15]。TTF-1在肺組織的形態(tài)構(gòu)成上也有著重要作用，破壞TTF-1會導(dǎo)致肺發(fā)育不全[14]。TTF-1隨著肺組織的發(fā)育成熟其表達(dá)逐漸降低,而肺癌組織是一種幼稚的肺組織，由此推測TTF-1 在肺癌組織中也存在高表達(dá)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17]在TTF-1表達(dá)缺失的鼠中，甲狀腺原基短暫的發(fā)揮功能后便發(fā)生細(xì)胞凋亡而停止，說明TTF-1具有抗細(xì)胞凋亡的作用。亦有研究報道：TTF-1通過與目的基因的堿基結(jié)合形成復(fù)合物來影響TTF-1的DNA結(jié)合功能，正向或負(fù)向影響基因轉(zhuǎn)錄[18]，并通過其轉(zhuǎn)錄活性的異常增高而引起細(xì)胞的無序生長和繁殖[16]。這些研究都提示TTF-1的高表達(dá)與肺癌的發(fā)生有關(guān)。

小細(xì)胞肺癌(SCLC)約占肺癌的20%，是肺癌中分化程度最低，惡性程度最高的一種類型，它生長迅速，早期就有血管轉(zhuǎn)移可能，臨床手術(shù)的機會小，預(yù)后差。由于小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌在生物學(xué)特征、臨床行為及治療等方面有明顯差異，探討兩者之間多方面的病理特點和準(zhǔn)確判斷組織病理學(xué)類型，對臨床治療有重要意義[9]。由于小細(xì)胞肺癌發(fā)病率相對較低，先前關(guān)于小細(xì)胞肺癌研究的報道樣本量較少。Meta分析作為一類統(tǒng)計分析方法，通過對同一主題多個小樣本研究結(jié)果的綜合，可以達(dá)到增大樣本含量，提高原結(jié)果的研究效能，改善效應(yīng)估計值等功能[19]。

本研究運用Meta分析方法評價TTF-1在SCLC與NSCLC的表達(dá)及鑒別診斷意義，共有7篇研究納入系統(tǒng)評價, 其中SCLC 病例115例,NSCLC病例664例，Meta分析結(jié)果合并OR值為3.22, 95% CI 為2.02～5.13。研究結(jié)果顯示：TTF-1在SCLC中的陽性表達(dá)率(86/115，74.8%)明顯高于NSCLC (343/664，51.6%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果進一步證實了TTF-1在SCLC與NSCLC的鑒別診斷中具有重要參考意義，TTF-1高表達(dá)可能在SCLC 的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。目前，關(guān)于TTF-1在SCLC中高表達(dá)的機制大致有以下幾種猜測：TTF-1對胚胎肺組織發(fā)育有促進作用，一般小細(xì)胞肺癌的形態(tài)較為原始，類似于肺發(fā)育階段的未分化細(xì)胞，因此TTF-1在這些細(xì)胞上可呈反射性表達(dá)[20]；另外，TTF-1在間腦組織中檢測到表達(dá)，而小細(xì)胞肺癌可分化形成神經(jīng)細(xì)胞，又有內(nèi)分泌功能，分泌某些激素，可使TTF-1的表達(dá)呈現(xiàn)異常[16]。目前關(guān)于TTF-1高表達(dá)與SCLC發(fā)生的機制尚未完全清楚，有待于進一步研究。

本研究中各文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗表明研究間的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，認(rèn)為納入Meta分析的文獻(xiàn)具有較好的同質(zhì)性；漏斗圖顯示資料基本對稱, 呈倒V 型分布, 表明納入Meta分析的文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。然而，本研究尚存在以下幾方面局限性:①檢索到的文獻(xiàn)不夠全面：由于陰性結(jié)果難以發(fā)表，本研究檢索范圍局限在已經(jīng)發(fā)表的研究，對于未公開發(fā)表的研究，如會議論文、某些陰性結(jié)果研究無法獲取，在一定程度上影響Meta分析的結(jié)果。②納入研究的局限性：本研究僅限于用免疫組化法檢測肺癌中TTF-1表達(dá)的臨床研究，且各研究的陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，可能會導(dǎo)致結(jié)果的偏差。③ 由于小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率較低，關(guān)于小細(xì)胞肺癌的臨床研究樣本量均較小，且納入系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)中非小細(xì)胞肺癌主要為腺癌與鱗癌的病例，降低了本研究的信度。④部分有關(guān)TTF-1 在肺癌中表達(dá)的臨床研究的文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)據(jù)資料完整性較差，不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)被剔除，降低了本研究的臨床適用性?？傊捎诟餮芯刻峁┑臄?shù)據(jù)資料有限，本系統(tǒng)評價所納入研究方法質(zhì)量不均，此結(jié)論尚待高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗進一步證實。

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ExpressionofTTF-1incelllungcancerandnon-smallcelllungcanceranddifferentialdiagnosismeaningbyMeta-static

JIANGRong,MOXiao-neng.

ThesixthHospitalAffilicatedtoSunYat-senunciversity,Guangdong510655,China

ObjectiveTo evaluate the differential expression and diagnosis significance of TTF-1 in small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsAll available articles about TTF-1 and lung cancer published at home and abroad from 1996 to 2012 was pooled from CNKI, WOK，PubMed and WanFang database. To take into consideration the possibility of heterogeneity of the studies, Cochrane-Q test was performed. Odds ratio and 95% CI were selected to evaluate the risk of the expression of TTF-1 in SCLC and NSCLC. The Meta-analysis was conducted using RevMan 4.2.10 software, and the forest plot and funnel plot of Meta-analysis were presented in the study.Results664 cases of NSCLC and 115 cases of SCLC were included. According to our criteria, 7 studies enrolled in the present Meta analysis. The OR value was 3.22,and 95% CI was 2.02～5.13.ConclusionThe positive expression rate of TTF-1 in SCLC (86/115，74.8%) was significantly higher than that in NSCLC (343/664，51.6%),(P<0.05). TTF-1 may play an important role in the occurrence and development of SCLC, which might be valuable for the identification of SCLC and NSCLC.

TTF-1; Small cell lung cancer;Non-small cell lung cancer; Meta-static

廣東省科技計劃項目(項目編號：2010B031600227)

510655 廣州，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院呼吸內(nèi)科