線粒體功能障礙與心血管疾病*

熊 燕， 張 梅， 陳 菲， 方偉進

(廣州醫(yī)學院蛇毒研究所和藥理教研室，廣東 廣州 510182)

·綜述·

線粒體功能障礙與心血管疾病*

熊 燕△， 張 梅， 陳 菲， 方偉進

(廣州醫(yī)學院蛇毒研究所和藥理教研室，廣東 廣州 510182)

心血管疾病是嚴重危害人類健康的頭號殺手。隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們生活水平的大幅度提高，飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的明顯改變以及社會人口老齡化的急劇增加，心血管疾病的危害更加凸顯和尖銳。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有1 700多萬人死于心血管疾?。欢谖覈磕甏蠹s有300萬人死于心血管疾病，占總死亡原因的41%[1]。動脈粥樣硬化、高血壓、心肌缺血-再灌注損傷、心力衰竭等都是常見的心血管疾病或病理過程。然而，它們的發(fā)生機制并不完全清楚。越來越多的研究表明，線粒體功能障礙與心血管疾病密切相關，因此，認識和深入研究線粒體功能障礙在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用，為闡明心血管疾病的發(fā)病機制及其臨床防治拓開新思路。

1 線粒體結(jié)構(gòu)與功能

1.1線粒體結(jié)構(gòu) 線粒體(mitochondrion)是真核細胞能量產(chǎn)生的主要場所，也在細胞信號調(diào)節(jié)控和細胞凋亡調(diào)節(jié)中起重要作用。線粒體系由雙層膜構(gòu)成的棒狀或粒狀結(jié)構(gòu)，從外向內(nèi)分為線粒體外膜、膜間隙、內(nèi)膜和基質(zhì)4個區(qū)室。不同組織細胞中的線粒體數(shù)量不等，可從成熟紅細胞中的幾個到心肌細胞和肝臟細胞中的上萬個不等，這種差異主要取決于細胞對能量的需求量不同，如心肌細胞對能量需求量大，代謝旺盛，線粒體數(shù)量多，約占細胞體積的40%。線粒體在細胞內(nèi)的分布也是不均一的，常常集中分布于細胞代謝活躍的區(qū)域。

2 線粒體功能障礙及其機制

2.1線粒體功能障礙 線粒體功能障礙主要表現(xiàn)為：(1)ATP合成減少：線粒體呼吸酶活性降低以及UCPs和ANT引起的質(zhì)子漏使線粒體膜電位降低，從而導致ATP合成減少；(2)ROS增多：包括呼吸鏈電子傳遞減慢使ROS產(chǎn)生絕對增多或/和抗氧化酶活性降低使ROS相對增多；(3)Ca2+紊亂：線粒體膜電位降低造成線粒體對Ca2+攝取減少或線粒體Ca2+外流增加引起細胞Ca2+紊亂，進一步影響Ca2+相關酶活性的調(diào)節(jié)和信號轉(zhuǎn)導；(4)細胞凋亡：經(jīng)線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)開放或者其它非mPTP依賴性通路介導Cyt C釋放，激活caspase級聯(lián)反應，誘導細胞凋亡。

2.2線粒體功能障礙的可能機制

2.2.1氧化應激是引起線粒體功能障礙的主要原因 線粒體不僅是細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要場所，也是ROS攻擊首當其沖的靶標；因此，當線粒體抗氧化酶包括錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase，Mn-SOD)、谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶等的抗氧化能力降低或線粒體ROS生成增多時，就會導致氧化應激(oxidative stress)。線粒體超氧陰離子生成增多時，還可與一氧化氮(nitric oxide，NO)反應生成具有強氧化作用的過氧亞硝酸根陰離子(peroxynitrite, ONOO-)，引起硝基化應激(nitrosative stress)。氧化應激和硝基化應激不僅抑制線粒體呼吸酶活性，減慢呼吸鏈的電子傳遞，增加ROS產(chǎn)生；還可以上調(diào)UCPs表達[2]。UCPs是位于線粒體內(nèi)膜中的一類具有離子通道作用的蛋白質(zhì)，它可讓線粒體內(nèi)膜外間隙中的H+再返回線粒體基質(zhì)形成質(zhì)子漏，從而降低線粒體膜電位，使氧化-磷酸化解偶聯(lián)，減少ATP合成；同時UCPs也減少線粒體ROS生成；因此，適量的UCPs表達是細胞對氧化應激的一種保護反應，以減少線粒體ROS的生成；但過度的UCPs表達則是介導氧化或硝基化應激引起線粒體功能障礙的效應分子。由此可見，UCPs在線粒體功能障礙中起重要作用。氧化應激還可引起線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的損害。ROS本身也可以誘導線粒體產(chǎn)生更多的ROS，這一現(xiàn)象稱之為ROS誘導的ROS釋放(ROS-induced ROS release，RIRR)[3]。RIRR是在過度氧化應激等條件下觸發(fā)mPTP和內(nèi)膜陰離子通道開放，導致線粒體膜電位降低和ROS向細胞漿釋放，后者又可作為第二信使來刺激鄰近線粒體的RIRR，由此形成RIRR正反饋機制，導致線粒體功能進一步損害甚至細胞凋亡。

2.2.2鈣紊亂是導致線粒體功能障礙的重要因素 線粒體Ca2+攝取和排出共同維持細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)；線粒體氧化磷酸化與Ca2+調(diào)節(jié)密切相關，呼吸鏈電子傳遞形成的線粒體膜電位有利于線粒體對Ca2+的攝?。痪€粒體內(nèi)的Ca2+能上調(diào)氧化磷酸化中重要脫氫酶活性而促進ATP合成；因此，任何影響呼吸鏈復合物活性的因素如氧化應激、影響線粒體膜電位的因素如質(zhì)子漏形成、mPTP開放和線粒體DNA突變等都可造成線粒體Ca2+紊亂。此外，線粒體Ca2+外流載體飽和及Ca2+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)損害也是引起線粒體Ca2+過荷的原因。最近研究報道，鈣紊亂引起心肌線粒體功能障礙主要通過mPTP介導的而不是經(jīng)Ca2+單向轉(zhuǎn)運體[4]；因此，用mPTP 開放阻滯劑環(huán)孢素A防治鈣紊亂引起的心肌線粒體功能障礙可能比Ca2+單向轉(zhuǎn)運體抑制劑更有效。

2.2.3線粒體生物合成減少與線粒體功能障礙密切相關 線粒體生物合成是指形成新的線粒體及其生成ATP的能力；通常用線粒體DNA含量來反映線粒體生物合成。人們一般采用線粒體基因如細胞色素C氧化酶亞基Ⅰ(cytochrome C oxidase subunitⅠ, COXⅠ)與核基因β-actin拷貝數(shù)的比值來反映線粒體DNA含量[5]。已知過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助活化因子1α(peroxisome proliferators-activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC-1α)是線粒體生物合成的主要調(diào)節(jié)因子。它通過刺激核呼吸因子(nuclear respiratory factor 1, NRF-1)和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A, mtTFA)表達，使編碼線粒體蛋白的基因表達上調(diào)，線粒體生物合成增加[6]。已知內(nèi)皮型NOS(endothelial NOS, eNOS)合成的NO是刺激PGC-1α表達、促進線粒體生物合成的重要因子；其次，AMP激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)也是調(diào)節(jié)線粒體生物合成的因子之一；當機體能量消耗較大時，ATP/ADP比例降低，AMP水平升高，后者通過AMPK上調(diào)線粒體基因表達，增加線粒體生物合成和能量供應[7]；此外，還有多條信號通路與線粒體生物合成調(diào)節(jié)有關如Ca2+依賴的信號通路、一氧化碳信號通路以及氧化應激和限食等，它們通過引起細胞內(nèi)Ca2+、cAMP、NO或ATP/AMP比例的改變，上調(diào)PGC-1α的表達與活性，促進線粒體的生物合成。許多研究已證明，肥胖、胰島素抵抗及糖尿病病人和動物的骨骼肌、心肌、肝臟和脂肪細胞中線粒體DNA拷貝數(shù)和PGC-1α基因轉(zhuǎn)錄與表達均明顯降低，反映線粒體生物合成降低；甚至在糖尿病病人后代糖耐量降低時就有骨骼肌PGC-1α表達及線粒體密度降低；因此，有學者認為線粒體生物合成減少可能是糖尿病線粒體功能障礙的始發(fā)因素；也有學者認為心肌線粒體合成減少是代謝綜合癥并發(fā)心血管疾病的標志。

2.2.4線粒體通透性轉(zhuǎn)變是導致線粒體功能進一步障礙甚至細胞死亡的重要原因 線粒體通透性轉(zhuǎn)變(mitochondrial permeability transition, MPT)系指線粒體內(nèi)膜通透性突然增加，是由于mPTP開放所致。mPTP是位于線粒體膜上由多蛋白所形成的非選擇性復合孔道，容許分子量在1.5 kD以下的溶質(zhì)分子如H+、Ca2+和谷胱甘肽及細胞色素C通過。mPTP主要由線粒體外膜的電壓依賴性陰離子通道蛋白、內(nèi)膜的腺苷酸轉(zhuǎn)位子蛋白和基質(zhì)中的親環(huán)素蛋白D(cyclophilin D，CyP-D)和一些調(diào)控分子如苯二氮卓類受體、己糖激酶和磷酸肌酸激酶共同組成。CyP-D是環(huán)孢素A的細胞內(nèi)受體；因此，環(huán)孢素A能與CyP-D特異性結(jié)合，阻止mPTP開放, 保護心肌缺血/再灌注損傷[8]。許多因素如線粒體膜電位降低、線粒體內(nèi)ATP耗竭，游離脂肪酸增加、氧化應激、鈣、磷酸鹽等均可刺激mPTP開放，但氧化應激和Ca2+在誘導mPTP開放中發(fā)揮了重要作用；mPTP的開放能誘導心肌細胞釋放更多的活性氧，形成惡性循環(huán)[9]。生理狀態(tài)下，mPTP也呈間斷、可逆性開放，這便于Ca2+從線粒體基質(zhì)釋放到胞漿以實現(xiàn)線粒體對細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)；病理狀態(tài)下，mPTP呈高電導模式的長時程、不可逆性開放，使線粒體內(nèi)膜外的H+大量返流回基質(zhì)，線粒體內(nèi)膜全面去極化，導致線粒體內(nèi)膜電位崩潰，氧化-磷酸化完全解偶聯(lián)，ATP合成停止；線粒體基質(zhì)外流，還原型谷胱甘肽耗竭，超氧陰離子大量生成；基質(zhì)滲透壓升高，線粒體明顯腫脹，最終導致線粒體外膜破裂，釋放內(nèi)外膜間隙中的細胞色素C和凋亡誘導因子等，通過激活caspase通路引起細胞凋亡或死亡。

2.2.5線粒體DNA突變累積到一定程度亦可致線粒體功能障礙 線粒體是一種半自主性細胞器，具有自己的遺傳物質(zhì)——線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)，能夠獨立地復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯部分線粒體蛋白質(zhì)，由于mtDNA是裸露的，缺乏組蛋白和DNA結(jié)合蛋白的保護，又處于線粒體呼吸鏈氧化磷酸化產(chǎn)生的高活性氧的環(huán)境之中，因此，mtDNA極易受氧自由基攻擊而致氧化損害[5]，加之mtDNA缺乏有效的修復系統(tǒng)，故mtDNA損害后易致突變；因為mtDNA無內(nèi)含子，所以mtDNA突變很容易累及到基因組內(nèi)重要的功能區(qū)如氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)酶基因密碼區(qū)；隨著mtDNA突變程度日積月累達到一定閾值時即可導致線粒體功能障礙相關性疾病的臨床癥狀，此即為線粒體基因突變的閾值效應。

3 線粒體功能障礙與心血管疾病

3.1線粒體功能障礙與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是導致心血管疾病死亡的主要原因。內(nèi)皮細胞損害是動脈粥樣硬化的始發(fā)因素；單核細胞浸潤血管壁，分化為巨噬細胞吞噬脂質(zhì)成為泡沫細胞，并刺激血管平滑肌細胞增殖及其向內(nèi)膜下遷移形成纖維脂肪病變和纖維斑塊系動脈粥樣硬化的重要病理過程。線粒體功能障礙時進行性呼吸鏈酶活性降低、產(chǎn)生過多的ROS以及累積的mtDNA損害或突變都與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關[10-11]。大量研究表明，氧化型低密度脂蛋白(oxidatived low-density lipoprotein，ox-LDL)在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用；線粒體產(chǎn)生的ROS及其修飾的ox-LDL涉及動脈粥樣硬化的各個病理過程。Ox-LDL又可通過抑制線粒體呼吸酶活性，導致線粒體呼吸鏈電子傳遞減慢，增加ROS生成，形成惡性循環(huán)，促進內(nèi)皮損傷和動脈粥樣硬化形成[12]。apoE-/-鼠是一種缺乏載脂蛋白E的動物模型，這種小鼠血漿中低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯的水平顯著增加，容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化病變。研究發(fā)現(xiàn)，apoE-/-鼠Mn-SOD(SOD2)活性降低，線粒體DNA損傷增加，并早于動脈粥樣硬化斑塊的形成；apoE-/-鼠線粒體氧化應激增強，動脈粥樣硬化病變明顯加重[13]；此外，來自apoE-/--SOD2+/-小鼠的研究顯示，線粒體ROS增加不僅促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，而且還增加機體對動脈粥樣硬化危險因子的易感性[14]。毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥突變蛋白(ataxia telangiectasia mutated，ATM)蛋白是一種與DNA修復及維持基因組穩(wěn)態(tài)有關的蛋白激酶，同時也調(diào)節(jié)mtDNA的生物合成和含量。最近研究發(fā)現(xiàn)[10-11]，apoE-/-ATM+/-鼠在高脂飲食喂養(yǎng)之前即出現(xiàn)高脂血癥，表現(xiàn)為明顯加速的動脈粥樣硬化，并且病變斑塊處的血管平滑肌細胞和巨噬細胞微核和DNA碎片增多，線粒體DNA含量減少，ROS和mtDNA氧化性加成物增加。這些結(jié)果提示DNA修復功能障礙引起的mtDNA損害可直接加速apoE-/-鼠動脈粥樣硬化以及促進糖尿病動脈粥樣硬化并發(fā)癥形成。此外，mPTP瞬時開放可使線粒體膜電位去極化；而mPTP長時間開放導致基質(zhì)腫脹，線粒體外膜破裂，并誘導細胞凋亡。這兩種變化都能促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。綜上所述，氧化應激與線粒體功能障礙互為因果，在動脈粥樣硬化的形成中發(fā)揮關鍵作用；線粒體功能障礙與動脈粥樣硬化誘因相互作用，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展；而mtDNA損傷和修復功能障礙則可能是導致動脈粥樣硬化的直接原因。

3.2線粒體功能障礙與高血壓 高血壓(hypertension)是現(xiàn)代社會中一種常見的心血管疾病。血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜增厚、血管壁彈性組織變性以及血管平滑肌細胞增殖是高血壓病的主要病理變化。越來越多的研究表明，線粒體功能障礙與高血壓密切相關。線粒體產(chǎn)生的超氧陰離子可氧化滅活內(nèi)皮細胞合成釋放的NO，使內(nèi)皮依賴性血管舒張功能降低，血管張力增加，血壓升高。UCP2基因多態(tài)性或表達改變引起的線粒體氧化磷酸化解偶聯(lián)也與高血壓有關[15]；Bernal-Mizrachi 等研究發(fā)現(xiàn)，將UCP1基因轉(zhuǎn)染到小鼠的血管平滑肌細胞7 d后明顯升高動脈血壓并增加血漿腎素活性。此外，線粒體產(chǎn)能缺乏、鈣過荷以及線粒體DNA突變等都涉及動脈高血壓和高血壓性心臟病的病理過程。眾所周知，血管緊張素II(angiotensin II，Ang II)在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，Ang II亦可通過刺激線粒體活性氧的產(chǎn)生，滅活內(nèi)皮細胞NO，導致血管內(nèi)皮功能不全[16]；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和Ang II受體阻斷劑既可治療高血壓，也可明顯改善線粒體功能。線粒體功能障礙還與血壓調(diào)節(jié)中樞的功能紊亂有關。Chan等[17]研究顯示，在自發(fā)性高血壓大鼠的延髓頭端腹外側(cè)區(qū)線粒體來源的ROS生成增加，并伴有線粒體呼吸酶活性抑制；給予輔酶Q10改善線粒體電子傳遞功能后，明顯降低全身平均動脈血壓和交感神經(jīng)張力；而給予魚藤酮抑制電子傳遞鏈后，則明顯升高全身平均動脈血壓和交感神經(jīng)張力。此外，線粒體基因多態(tài)性和線粒體tRNA基因突變也與高血壓的發(fā)病有關。為了確定線粒體功能障礙與原發(fā)性高血壓之間的因果關系，Wang等[18]對一個中國大家庭5代共106個母系遺傳高血壓患者的臨床、遺傳分子和生物化學分析發(fā)現(xiàn)，線粒體tRNAIle4263A>G突變引起線粒體呼吸能力的降低與高血壓的形成有關。線粒體疾病具有母系遺傳性，研究發(fā)現(xiàn)高血壓也存在明顯的母系遺傳效應；最近的研究進一步證實，母系遺傳的線粒體tRNA突變引起的線粒體功能障礙與原發(fā)性高血壓的發(fā)病有關[19]。以上研究表明，線粒體產(chǎn)生的ROS增加、ATP生成減少、鈣過荷以及線粒體電子傳遞鏈酶活性抑制等線粒體功能障礙在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，除此以外，線粒體基因多態(tài)性和線粒體tRNA基因突變也與高血壓發(fā)病有關，尤其是母系遺傳的線粒體基因突變所導致的線粒體功能障礙更被證實為引起原發(fā)性高血壓的重要病因。

3.3線粒體功能障礙與心肌缺血-再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury)常見于急性心肌梗死后的復灌治療，表現(xiàn)為心律失常和心臟舒縮功能降低(心肌頓抑)等現(xiàn)象，這些變化與心肌能量代謝障礙、微血管損傷、心肌細胞壞死或凋亡有關；其中線粒體能量代謝障礙是引起心肌缺血再灌注損傷的重要因素[20]，主要機制包括線粒體ATP生成減少并產(chǎn)生過量的ROS引起氧化應激、Ca2+過荷和mPTP持續(xù)性開放[8]。

缺血心肌再灌注時產(chǎn)生過量的ROS是引起心肌缺血再灌注損傷的主要原因，而線粒體是心肌缺血再灌注過程中產(chǎn)生ROS的重要來源。一方面ROS增多可損傷線粒體的膜系統(tǒng)，從而影響線粒體膜電位，造成線粒體ATP合成障礙；另一方面線粒體功能障礙產(chǎn)生過多的ROS不能被及時清除可導致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化，損害線粒體膜的通透性，引起電子傳遞鏈酶活性的進一步下降,進而形成惡性循環(huán)，最終造成心肌細胞凋亡和壞死[24]。有研究顯示，與野生型鼠相比，p66Shc-/-鼠在心臟缺血再灌后明顯減輕氧化應激和心肌損傷，證實線粒體產(chǎn)生過多的ROS是引起心肌缺血再灌損傷的原因之一[21]；因此，抗氧化應激是防治心臟缺血再灌損傷的重要手段。

大量研究表明，心肌缺血再灌時引起細胞Ca2+過荷也是導致心肌缺血再灌注損傷的重要原因，而且它與ROS過量產(chǎn)生互為因果；ROS可改變線粒體膜的通透性，造成Ca2+順濃度梯度進入線粒體，并以不溶性磷酸鈣的形式沉積于線粒體內(nèi)膜，使氧化磷酸化障礙，ATP生成減少而ROS產(chǎn)生進一步增多；線粒體能量產(chǎn)生障礙可使心肌膜上ATP依賴性Na+泵活性下降，細胞內(nèi)Na+升高，激活 Na+-Ca2+交換子，使胞內(nèi)Ca2+增多而加劇Ca2+過荷[8]。最近研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌心臟miR-214通過抑制編碼 Na+-Ca2+交換子的mRNA 表達，調(diào)節(jié)細胞鈣內(nèi)流，并抑制鈣介導的細胞死亡信號通路，發(fā)揮細胞保護作用[22]。這些研究結(jié)果提示，調(diào)控線粒體內(nèi)Ca2+超載可能是防治心臟缺血再灌損傷的靶點之一。除了氧化應激和Ca2+過荷之外，線粒體mPTP呈高通透性持久性開放在缺血再灌損傷中也發(fā)揮重要作用。mPTP持久開放使大量小分子進入線粒體，造成線粒體腫脹和外膜破裂、膜電位崩潰，同時釋放多種促凋亡因子(如CytC等)誘導細胞凋亡或死亡[8]。近年研究證實，雌激素受體活化劑的抗心肌缺血再灌損傷保護作用就是通過抑制線粒體mPTP的開放而實現(xiàn)[23]。葒草素對缺血再灌心肌細胞的保護作用亦與抑制線粒體mPTP開放有關[24]。甚至線粒體分裂抑制劑保護心肌缺血再灌損傷也是與降低線粒體mPTP的敏感性有關[25]。因此，環(huán)孢素A等阻止mPTP開放的藥物，對心肌缺血再灌注損傷發(fā)揮保護作用[8]；關閉mPTP可作為治療心肌缺血再灌損傷的靶標之一[26]。綜上所述，改善線粒體功能，減少線粒體ROS產(chǎn)生過量引起氧化應激、防止細胞內(nèi)鈣超載和阻止線粒體mPTP的開放均是防治缺血再灌心臟損傷的有效措施。

3.4線粒體功能障礙與心力衰竭 心力衰竭(heart failure)是指心臟泵血能力降低造成心臟輸出量的絕對或相對減少而不能滿足機體需要的病理過程；是心肌梗死、高血壓和心肌病等多種心血管疾病發(fā)展的終末階段。線粒體功能障礙與心力衰竭的關系主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先是線粒體能量代謝障礙在心衰發(fā)生發(fā)展中起重要作用；在臨床病人和多種動物模型的研究表明，心力衰竭時心肌線粒體存在著電子傳遞鏈和氧化磷酸化復合物等功能缺陷；在心力衰竭動物模型研究發(fā)現(xiàn)，心肌線粒體復合物IV活性明顯減低；復合物I和復合物III的活性也受到抑制[27]；這些改變不僅使線粒體ATP合成減少，還使線粒體ROS生成增加；心肌線粒體能量代謝障礙加重心臟機械功能紊亂和心功能的惡化；ROS通過氧化修飾心肌的肌原纖維蛋白，導致心臟收縮功能的進行性減低和心臟不可逆損傷；最近研究發(fā)現(xiàn)，在沒有明顯心力衰竭或輕度心力衰竭的病人就表現(xiàn)出心肌線粒體OXPHOS、呼吸鏈復合物和脂肪酸氧化能力的缺陷，而在病程的晚期則表現(xiàn)為線粒體質(zhì)量和數(shù)量的受損；這些結(jié)果證實了線粒體功能障礙在心力衰竭進程中起重要作用[28]。其次，線粒體生物合成受損也與心衰的發(fā)生發(fā)展密切相關。在不同的實驗性心力衰竭模型研究表明，心肌PGC-1α、NRF-1和 mtTFA等促線粒體生物合成因子表達下調(diào)，線粒體DNA含量降低；這些變化不僅導致線粒體生物合成減少，也引起線粒體氧化磷酸化以及對脂肪酸氧化能力降低，使心肌能量生成不足，加重心力衰竭的發(fā)展[29]。雖然Sebastiani等曾報道不同的研究結(jié)果，心力衰竭時心臟mtDNA和線粒體增殖增加，但卻表現(xiàn)為成熟度的降低。最近的研究進一步證明，線粒體生物合成障礙早于心力衰竭的發(fā)生，在先天性心臟病患者，線粒體DNA復制受損引起病人右心室mtDNA缺失，導致心臟由肥厚轉(zhuǎn)向衰竭[30]。由此可見，線粒體生物合成的改變是促進心力衰竭時心臟病理變化的原因之一。此外，代謝重塑是心力衰竭時心臟線粒體的另一重要變化；正常心臟中脂肪酸代謝提供了70%的能量供應，而心力衰竭時心臟的代謝底物從脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?；并且脂肪酸氧化的大幅降低并不伴有葡萄糖氧化的代償性增加，使得衰竭心臟的能量生成進一步受損。心肌線粒體能量生物合成障礙和心力衰竭互為因果，惡性循環(huán)地促進了心力衰竭的發(fā)展。因此，Neubauer指出“衰竭的心臟就好像能量耗竭的引擎”；治療心力衰竭的重要方法就是改善心肌的能量供應。綜上所述，線粒體既是心力衰竭時病理因子攻擊的靶標，也是心力衰竭時各種病理變化的起源；因此，靶向性地防止線粒體損傷，維護其功能的完整性，優(yōu)化底物代謝和減輕氧化應激將是治療心力衰竭的重要策略。

4 結(jié)語

線粒體在機體能量產(chǎn)生、信號轉(zhuǎn)導以及氧化應激、Ca2+穩(wěn)態(tài)和細胞凋亡調(diào)節(jié)過程中均發(fā)揮著重要的作用，線粒體的半自主性又決定其具有一定遺傳特征，因此，線粒體功能正常在生命活動中是至關重要的。線粒體功能障礙的機制復雜多樣并相互聯(lián)系、相互影響；到目前為止，心血管疾病時引起線粒體功能障礙的始動機制仍不清楚[31-32]；隨著研究的不斷深入，線粒體功能障礙在心血管疾病中的重要地位將會逐漸凸顯，為今后心血管疾病的研究和防治開拓新思路。

[1] Hu SS, Kong LZ, Gao RL, et al. Outline of the report on cardiovascular disease in China,2010[J]. Biomed Environ Sci, 2012, 25(3): 251-256.

[2] El-Khoury TG, Bahr GM, Echtay KS. Muramyl-dipeptide-induced mitochondrial proton leak in macrophages is associated with upregulation of uncoupling protein 2 and the production of reactive oxygen and reactive nitrogen species[J]. FEBS J, 2011, 278(17): 3054-3064.

[3] Biary N, Xie C, Kauffman J, et al. Biophysical properties and functional consequences of reactive oxygen species (ROS)-induced ROS release in intact myocardium[J]. J Physiol, 2011, 589(Pt 21): 5167-5179.

[4] Yarana C, Sripetchwandee J, Sanit J, et al. Calcium-induced cardiac mitochondrial dysfunction is predominantly mediated by cyclosporine A-dependent mitochondrial permeability transition pore[J]. Arch Med Res, 2012, 43(5):333-338.

[5] Shokolenko I, Venediktova N, Bochkareva A, et al. Oxidative stress induces degradation of mitochondrial DNA[J]. Nucleic Acids Res, 2009, 37(8): 2539-2548.

[6] Sheng B, Wang X, Su B, et al. Impaired mitochondrial biogenesis contributes to mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s disease[J]. J Neurochem, 2012, 120(3): 419-429.

[7] Li L, Mühlfeld C, Niemann B, et al. Mitochondrial biogenesis and PGC-1α deacetylation by chronic treadmill exercise: differential response in cardiac and skeletal muscle[J]. Basic Res Cardiol, 2011, 106(6): 1221-1234.

[8] Penna C, Perrelli MG, Pagliaro P. Mitochondrial pathways, permeability transition pore and redox signaling in cardioprotection: therapeutic implications[J]. Antioxid Redox Signal, 2013,18(5):556-599.

[9] Gordon LI, Burke MA, Singh AT, et al. Blockade of the erbB2 receptor induces cardiomyocyte death through mitochondrial and reactive oxygen species-dependent pathways[J]. J Biol Chem, 2009, 284(4): 2080-2087.

[10] Mercer JR, Cheng KK, Figg N, et al. DNA damage links mitochondrial dysfunction to atherosclerosis and the metabolic syndrome[J]. Circ Res, 2010, 107(8): 1021-1031.

[11] Chistiakov DA, Sobenin IA, Bobryshev YV, et al. Mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in atherosclerotic complications in diabetes[J]. World J Cardiol, 2012, 4(5): 148-156.

[12] Roy Chowdhury SK, Sangle GV, Xie X, et al. Effects of extensively oxidized low-density lipoprotein on mitochondrial function and reactive oxygen species in porcine aortic endothelial cells[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010, 298(1): E89-E98.

[13] Devarajan A, Bourquard N, Hama S, et al. Paraoxonase 2 deficiency alters mitochondrial function and exacerbates the development of atherosclerosis[J]. Antioxid Redox Signal, 2011, 14(3): 341-351.

[14] Harrison CM, Pompilius M, Pinkerton KE, et al. Mitochondrial oxidative stress significantly influences atherogenic risk and cytokine-induced oxidant production[J]. Environ Health Perspect, 2011, 119(5): 676-681.

[15] Chan SH, Wu CA, Wu KL, et al. Transcriptional upregulation of mitochondrial uncoupling protein 2 protects against oxidative stress-associated neurogenic hypertension[J]. Circ Res, 2009, 105(9): 886-896.

[16] Widder JD, Fraccarollo D, Galuppo P, et al. Attenuation of angiotensin II-induced vascular dysfunction and hypertension by overexpression of thioredoxin 2[J]. Hypertension, 2009, 54(2): 338-344.

[17] Chan SH, Wu KL, Chang AY, et al. Oxidative impairment of mitochondrial electron transport chain complexes in rostral ventrolateral medulla contributes to neurogenic hypertension[J]. Hypertension, 2009, 53(2): 217-227.

[18] Wang S, Li R, Fettermann A, et al. Maternally inherited essential hypertension is associated with the novel 4263A>G mutation in the mitochondrial tRNAIlegene in a large Han Chinese family[J]. Circ Res, 2011, 108(7): 862-870.

[19] Qiu Q, Li R, Jiang P, et al. Mitochondrial tRNA mutations are associated with maternally inherited hypertension in two Han Chinese pedigrees[J]. Hum Mutat, 2012, 33(8): 1285-1293.

[20] Perrelli MG, Pagliaro P, Penna C. Ischemia/reperfusion injury and cardioprotective mechanisms: role of mitochondria and reactive oxygen species[J]. World J Cardiol, 2011, 3(6): 186-200.

[21] Carpi A, Menabò R, Kaludercic N, et al. The cardioprotective effects elicited by p66Shcablation demonstrate the crucial role of mitochondrial ROS formation in ischemia/reperfusion injury[J]. Biochim Biophys Acta, 2009, 1787(7): 774-780.

[22] Aurora AB, Mahmoud AI, Luo X, et al. MicroRNA-214 protects the mouse heart from ischemic injury by controlling Ca2+overload and cell death[J]. J Clin Invest, 2012, 122(4): 1222-1232.

[23] Bopassa JC, Eghbali M, Toro L, et al. A novel estrogen receptor GPER inhibits mitochondria permeability transition pore opening and protects the heart against ischemia-reperfusion injury[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 298(1): H16-H23.

[24] Lu N, Sun Y, Zheng X. Orientin-induced cardioprotection against reperfusion is associated with attenuation of mitochondrial permeability transition[J]. Planta Med, 2011, 77(10): 984-991.

[25] Ong SB, Subrayan S, Lim SY, et al. Inhibiting mitochondrial fission protects the heart against ischemia/reperfusion injury[J]. Circulation, 2010, 121(18): 2012-2022.

[26] Javadov S, Karmazyn M, Escobales N. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2009, 330(3): 670-678.

[27] Rosca MG, Vazquez EJ, Kemer J, et al. Cardiac mitochondria in heart failure: decrease in respirasomes and oxidative phosphorylation[J]. Cardiovasc Res, 2008, 80(1): 30-39.

[28] Lemieux H, Semsroth S, Antretter H,et al. Mitochondrial respiratory control and early defects of oxidative phosphorylation in the failing human heart[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2011, 43(12): 1729-1738.

[29] Faerber G, Barreto-Perreia F, Schoepe M, et al. Induction of heart failure by minimally invasive aortic constriction in mice: reduced peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator levels and mitochondrial dysfunction[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141(2): 492-500,500.e1.

[30] Karamanlidis G, Bautista-Hernandez V, Fynn-Thompson F, et al. Impaired mitochondrial biogenesis precedes heart failure in right ventricular hypertrophy in congenital heart disease[J]. Circ Heart Fail, 2011, 4(6): 707-713.

[31] 趙 斌，王禮春，莊曉東,等.缺氧易化快速起搏引起的心室肌細胞鈣瞬變交替[J].中國病理生理雜志,2012,28(8):1405-1409.

[32] 余國偉，陳 潔，陳瑩瑩,等.HSP90依賴的Akt線粒體轉(zhuǎn)位參與IGF-1對低溫保存心臟的保護作用[J].中國病理生理雜志,2012,28(10):1773-1778.

Rolesofmitochondrialdysfunctionincardiovasculardiseases

XIONG Yan, ZHANG Mei, CHEN Fei, FANG Wei-jin

(GuangzhouResearchInstituteofSnakeVenomandDepartmentofPharmacology,GuangzhouMedicalCollege,
Guangzhou510182,China.E-mail:xiongyan2001@yahoo.com)

Mitochondria are important organelles of energy generation in eukaryocytes and play a pivotal role in cell calcium homeostasis, signal transduction and apoptotic regulation. The possible causes leading to mitochondrial dysfunction include oxidative stress, Ca2+disorder, reduction of mitochondrial biosynthesis and mitochondrial DNA mutations, all of which are also closely related to the development of cardiovascular diseases. Understanding the mitochondrial dysfunction and its important role in cardiovascular diseases are very significant for elucidating the mechanisms of cardiovascular diseases.

線粒體； 線粒體功能障礙； 心血管疾病

Mitochondria; Mitochondrial dysfunction; Cardiovascular diseases

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.02.032

1000- 4718(2013)02- 0364- 07

2012- 08- 25

2012- 12- 14

國家自然科學基金資助項目(No. 81170778;No.30873062)

△通訊作者 Tel: 020-81340352； E-mail: xiongyan2001@yahoo.com