拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與阿德福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥患者的療效對比

張菊花

（江陰市人民醫(yī)院感染科，江蘇 江陰 214400）

拉米夫定（LAM）可以有效抑制乙肝病毒的不斷復(fù)制，阻止肝硬化和肝癌的發(fā)生和發(fā)展，從而提高患者的生活質(zhì)量和延長壽命[1-2]。但隨著LAM治療時間的延長，YMDD氨基酸序列（酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸）中的蛋氨酸（M）被異亮氨酸（I）或纈氨酸（V）替代，其耐藥變異逐年增高，從而影響療效[3]。阿德福韋酯(ADV)是新一代抗乙肝病毒(HBV)藥物，對HBV有較強(qiáng)的抑制作用，可用于治療YMDD耐藥變異的HBV[4-7]。本研究采用ADV單藥治療或LAM和ADV聯(lián)合治療LAM耐藥患者，對比臨床療效，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 我科2007年1月至2008年2月門診及住院的經(jīng)LAM治療后出現(xiàn)YMDD變異的慢性乙肝患者60例，其中，男45例，女15例，年齡20～59歲，平均（35.5±2.4）歲。診斷均符合2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎防治指南的標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn):①HBeAg、HBsAg均陽性6個月以上；②服用LAM 6個月以上；③經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)患者出現(xiàn)YMDD變異；④HBV DNA水平≥105 copies/ml；⑤血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平高于正常上限兩倍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他病毒交叉重疊感染；②患者使用了其他抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（30例）和單藥組（30例），兩組患者的年齡、性別、病情進(jìn)展及血清HBV DNA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 聯(lián)合組在原來口服LAM（葛蘭素史克制藥公司）100 mg/d基礎(chǔ)上給予口服ADV（葛蘭素史克制藥公司）10 mg/d。單藥組給予口服ADV（葛蘭素史克制藥公司）10 mg/d。兩組均治療96周。觀察隨訪記錄治療前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)改變情況及治療中的不良反應(yīng)事件，對比兩組療效。

1.3 觀察指標(biāo) 采集治療前和治療24、48、96周時患者的HBV血清標(biāo)志物和HBV DNA；觀察肝功能、腎功能、血清白蛋白、凝血四項(xiàng)以及藥物的不良反應(yīng)。

1.4 檢測方法 采用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑檢測肝功能；采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（上海復(fù)興實(shí)業(yè)公司）；采用ELISA法檢測HBV血清標(biāo)志物測定（上?？迫A生物科技有限公司）；采用PCR直接測序法檢測HBV耐藥突變位點(diǎn)（杭州艾康生物科技有限公司）。

1.5 療效評定 病毒性應(yīng)答：HBV DNA轉(zhuǎn)陰或HBV DNA水平下降≥2 log10IU/ml。血清學(xué)應(yīng)答：HBeAg轉(zhuǎn)陰。生化學(xué)應(yīng)答：ALT恢復(fù)正常。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答變化 聯(lián)合組治療24周后HBV DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率比例高于單藥組。治療48周后，聯(lián)合組的HBV DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率比例分別為83.3%、40.0%、76.7%，單藥組分別為60.0%、20.0%、50.0%。其中HBV DNA應(yīng)答率與ALT復(fù)常率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療96周后，兩組差異更加明顯，聯(lián)合組的HBV DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率比例分別為93.3%、53.3%、83.3%，遠(yuǎn)高于單藥組的66.7%、26.7%、56.7%。聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于單藥組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者HBV DNA應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)陰和ALT復(fù)常比較［例(%)］

2.2 治療96周后兩組出現(xiàn)耐藥情況 治療96周后，單藥組有6例患者出現(xiàn)耐藥(均伴有ALT升高，HBV DNA水平反復(fù)升高現(xiàn)象)，經(jīng)過檢測3例為rtA181V突變，1例為rtA181T突變，2例為rtN236T突變；而聯(lián)合組未出現(xiàn)耐藥情況。

2.3 不良反應(yīng) 兩組用藥96周均未發(fā)現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

LAM能夠迅速有效的抑制HBV復(fù)制使血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，肝組織學(xué)得到改善。但是隨著治療時間的延長，耐藥率顯著增加，有研究顯示LAM治療5年后耐藥率高達(dá)69%[8]，從而導(dǎo)致治療的失效。發(fā)生LAM耐藥后，突變主要發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄酶C區(qū)的rtM204I/V/S和B區(qū)的rt180M位點(diǎn)[9]。

ADV是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽。ADV的耐藥發(fā)生率低于拉米夫定，1～5年的耐藥率分別為0%、2%、11%、18%、28%[10]。ADV耐藥后，主要發(fā)生在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶D區(qū)的rtN236T、rtL233V或B區(qū)的rtA181V位點(diǎn)[9]。

我們分別利用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療與阿德福韋酯單藥治療拉米夫定耐藥的慢乙肝患者。研究結(jié)果顯示，ADV+LAM聯(lián)合治療治療24周后HBV DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率比例高于單用ADV單藥組。治療48周后，其中HBV DNA應(yīng)答率與ALT復(fù)常率兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療96周后，兩組差異更加明顯，聯(lián)合組的HBV DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率遠(yuǎn)高于單藥組（P<0.05），聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于單藥組。

理論上ADV與LAM是沒有交叉耐藥位點(diǎn)的，但是在采用單藥治療LAM耐藥患者后，96周的耐藥率達(dá)到了20%，為后續(xù)治療帶來了難度。而采用LAM+ADV聯(lián)合治療后，由于沒有交叉耐藥位點(diǎn)，從而提高了耐藥基因屏障，本研究96周后未出現(xiàn)耐藥情況。

綜上所述，應(yīng)用ADV+LAM聯(lián)合治療LAM耐藥的慢乙肝患者治療后，療效好，耐藥率低，無不良反應(yīng)發(fā)生，優(yōu)于單用ADV單藥治療，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

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