三維適形放射治療聯(lián)合GF方案同期化療治療局部晚期胰腺癌療效分析

王鋒，蔡晶，季斌

（1.江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，南通 226361；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院放療科，南通 226001）

近年來(lái)胰腺癌的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)，胰腺癌發(fā)病率位列歐美惡性腫瘤第9位，死亡率居第5位［1］。目前，對(duì)胰腺癌常采用胰十二指腸切除術(shù)，包括淋巴結(jié)清除。由于胰腺周圍組織較多，易被腫瘤侵犯，致手術(shù)切除率低，平均為15%左右［2，3］。三維適形放療（3D-CRT）及調(diào)強(qiáng)放療是在加速器上加鉛塊或MLC共面或非共面固定照射，是近年放射治療胰腺癌的常用技術(shù)。研究［4］表明，3D-CRT及調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療能明顯提高胰腺癌患者1、2年生存率，明顯高于常規(guī)放療。本研究通過(guò)應(yīng)用3DCRT聯(lián)合GF方案同期化療治療局部晚期胰腺癌（LAPC）患者，取得了良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為L(zhǎng)APC的初治患者39例，其中男26例，女13例，年齡41～78歲，平均59.5歲。所有患者均經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振成像（MRI）、腫瘤標(biāo)志物（CA-199、CEA等）臨床診斷證實(shí)為有明確病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）此前接受過(guò)其他抗癌治療或/及繼發(fā)肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2）年齡＜80歲，Karnofski評(píng)分≥60分，估計(jì)生存期≥3個(gè)月；3）血小板＞1×1011/L，白細(xì)胞＞4×109/L，血紅蛋白＞100g/L；4）肝功能Child-Pugh A級(jí)；5）凝血機(jī)制、腎功能及心電圖基本正常。將患者分為同期組（3D-CRT聯(lián)合GF同期化療）19例和序貫組（GF化療，而后行3DCRT）20例。其中同期組男14例，女5例；中位年齡63.8歲；腹痛16例；腫瘤部位：胰頭8例，胰體尾11例。序貫組男12例，女8例；中位年齡67.3歲；腹痛17例；腫瘤部位：胰頭14例，胰體尾6例。兩組患者性別、年齡和病灶部位等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 化療 化療前給予患者少量鎮(zhèn)靜劑以及5－羥色胺受體拮抗劑，以減輕化療后可能引起的消化道反應(yīng)。將GEM 800mg/m2加入到0.9%氯化鈉100mL中，靜脈滴注，d1、d8、d15；5-FU 500mg/m2加入到0.9%氯化鈉500mL中，靜脈滴注，d1、d8、d15。應(yīng)用5-FU前，分別常規(guī)予以兩組患者亞葉酸鈣（FA）200mg加至0.9%氯化鈉250mL中，靜脈滴注，28d為1周期，連續(xù)2周期。

1.2.2 3D-CRT方法 采用3D-CRT系統(tǒng)及 M3型小多葉光柵，Siemens Mevatron KD2型直線加速器，將患者固定在體部定位架固定的負(fù)壓袋上，囑患者雙手抱頭，標(biāo)記體表定位點(diǎn)，貼上標(biāo)記球，從膈頂至第4腰椎下緣范圍內(nèi)以螺旋CT平掃加增強(qiáng)掃描，每層厚3～5mm，并將掃描圖像傳輸至3D-CRT工作站。按照ICRU50號(hào)文件規(guī)定定義靶區(qū)，臨床靶區(qū)體積（CTV）范圍包括由影像診斷科醫(yī)師、放射治療科醫(yī)師及物理師共同確認(rèn)的原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)，邊界為CT所顯示的大體腫瘤體積（GTV）外放1cm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）由CTV外放1.5cm。物理師和放射治療科醫(yī)師共同勾畫體表輪廓及重要臟器，分5～6個(gè)野行適形治療，通過(guò)劑量體積直方圖（DVH）優(yōu)化治療計(jì)劃。90%的等劑量曲線包圍GTV，并以此計(jì)算劑量，常規(guī)分割，2Gy/次，5次/w，總劑量30～64Gy/3～6.5w，中位劑量46Gy。同期組放療于化療的當(dāng)日或次日開(kāi)始；序貫組待化療結(jié)束后開(kāi)始放療。

1.3 療效評(píng)定

根據(jù)治療前后胰腺CT評(píng)價(jià)病灶退縮情況。近期療效在放射治療結(jié)束2個(gè)月后按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)分，目標(biāo)病灶評(píng)價(jià)：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR），基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（PD），基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD），基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。以（CR＋PR）計(jì)算總有效率。

遵循美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察放化療導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及血液毒性等情況。

根據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)全身狀況：治療后增加≥10分者為提高；減少≥10分者為降低；變化（增加或減少）＜10分者為穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)分析采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存曲線比較

兩組患者隨訪均截至2010年2月，隨訪率為96%，隨訪時(shí)間4～42個(gè)月，中位隨訪期12個(gè)月。

兩組患者的生存率均隨時(shí)間的延長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)，但同期組的生存率明顯優(yōu)于序貫組（見(jiàn)圖1）。

2.2 近期療效比較

同期組CR率及總有效率顯著高于序貫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）（見(jiàn)表1）。兩組中已知死亡原因的各13例，其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率同期組為46%，序貫組為69%，同期組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于序貫組。

圖1 同期組與序貫組生存曲線比較

表1 兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.3 不同病灶部位療效比較

兩組胰體尾癌的總有效率均顯著高于胰頭癌的總有效率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說(shuō)明同一種方法對(duì)胰體尾癌治療效果優(yōu)于胰頭癌（見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者不同部位病灶療效比較［n（%）］

2.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況

兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉及皮疹。兩組惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)及皮疹發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同期組骨髓抑制1～2級(jí)發(fā)生率明顯低于序貫組，但3～4級(jí)發(fā)生率顯著高于序貫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表3）。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

2.5 全身情況比較

同期組患者治療后KPS評(píng)分下降者明顯少于序貫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見(jiàn)表4）。

表4 兩組患者全身情況比較［n（%）］

2.6 CA19-9與腫瘤生存的關(guān)系

所有患者治療前均檢測(cè)CA19-9，升高者32例（同步組15例，序貫組17例），正常者5例。32例CA19-9升高者治療后20例降低，其中同期組14例，序貫組6例，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.94，P＝0.001）。治療后CA19-9持續(xù)升高10例，其中同期組2例，序貫組8例，另有2例CA19-9水平保持穩(wěn)定。CA19-9升高者1年生存率為56.2%，CA19-9正常者為80.0%。治療過(guò)程中CA19-9水平持續(xù)升高者1年生存率為0%，而CA19-9水平降低或穩(wěn)定者為36.3%。治療前后CA19-9＞1 000μg/L者均于1年內(nèi)死亡（見(jiàn)圖2）。

2.7 放療劑量與腫瘤生存的關(guān)系

接受放射治療的39例患者中，部分患者因出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，導(dǎo)致治療耐受性降低，還因其他原因使其未能接受根治性放療。放療總劑量為（30～64）Gy/（3～6.5）w，中位劑量為46Gy。在隨訪過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)放療劑量與腫瘤生存具有一定相關(guān)性（見(jiàn)圖3）。

3 討論

由于胰腺的解剖位置深，早期癥狀隱襲，且具有非特異性，導(dǎo)致80%～90%無(wú)法手術(shù)切除，50%～60%屬局部晚期，因此胰腺癌預(yù)后很差。目前，臨床醫(yī)師一般主張根治性手術(shù)，除了切除病灶部位還包括清掃胰腺周圍淋巴結(jié)，以提高患者生存率。由于胰腺周圍組織較多，易被腫瘤侵犯，多數(shù)患者選擇放棄手術(shù)而行放化療及支持治療，嚴(yán)重影響了治療效果。

圖2 CA19-9與腫瘤生存的關(guān)系

圖3 不同放療劑量的生存曲線比較

由于胃、十二指腸耐受劑量偏低，常規(guī)胰腺癌放射治療的局控率偏低，若增加放療劑量，則會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率。適行放療能使腫瘤區(qū)域的劑量提高，且均勻分布，并能極大地減少正常組織所受的劑量，提高腫瘤局部控制率。有研究［5］顯示，多數(shù)胰腺癌患者接受3D-CRT及調(diào)強(qiáng)放療后疼痛緩解明顯，治療后1～3個(gè)月的腫瘤局部有效率為70%～90%。本研究結(jié)果表明，同期組的生存率明顯優(yōu)于序貫組，總有效率顯著高于序貫組，且遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于序貫組，說(shuō)明同期治療能明顯提高生存率，提高治療有效率，且有利于減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。兩組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉及皮疹，其中同期組骨髓抑制1～2級(jí)發(fā)生率明顯低于序貫組，但3～4級(jí)發(fā)生率顯著高于序貫組。此外，同期組患者治療后KPS評(píng)分下降者明顯少于序貫組，說(shuō)明同期治療有利于改善患者全身狀況。

大量研究［6－9］表明，CA19-9是一種診斷胰腺癌非常重要的腫瘤標(biāo)記物，其特異性及敏感性較高，同時(shí)對(duì)胰腺癌的預(yù)后、可切除性判斷及術(shù)前分期具有一定參考價(jià)值。Moon等［10］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA19-9＜200U/mL的患者預(yù)后較好，是預(yù)后的有利因素。王洛偉等［11］發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9檢測(cè)值與患者生存期呈明顯負(fù)相關(guān)，隨著CA19-9檢測(cè)值的增加，患者生存期明顯縮短。本研究結(jié)果顯示，CA19-9升高患者1年生存率為56.2%，而CA19-9水平正常者為80.0%，治療過(guò)程中CA19-9持續(xù)升高者1年生存率為0%，而CA19-9水平穩(wěn)定或降低者為36.3%，對(duì)于治療前后CA19-9＞1 000μg/L者生存期均＜1年，提示CA19-9水平升高患者的生存率會(huì)下降，這為檢測(cè)胰腺癌患者的腫瘤生長(zhǎng)和生存率提供了參考依據(jù)。

綜上所述，3D-CRT加同期GF化療能明顯延長(zhǎng)LAPC患者的生存期，改善全身狀況，且不良反應(yīng)患者可耐受，是治療LAPC的較好方法。

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