• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    膽堿能抗炎通路:缺血性腦卒中炎癥反應(yīng)的可能調(diào)節(jié)機(jī)制

    2013-09-21 12:59:36劉曉潔梅志剛王明智曾永保
    中國(guó)老年學(xué)雜志 2013年5期
    關(guān)鍵詞:膽堿能抗炎腦缺血

    劉曉潔 梅志剛 王明智 曾永保

    (三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室,湖北 宜昌 443002)

    我國(guó)每年有150萬~200萬新發(fā)腦卒中的病例,校正年齡后的腦卒中年發(fā)病率為(116~219)/10萬人口,年死亡率為(58~142)/10萬人口,現(xiàn)存腦血管病患者700余萬人,其中約有70%為缺血性腦卒中〔1〕。越來越多的研究資料顯示〔2,3〕,炎癥反應(yīng)作為缺血性腦卒中病理過程的重要組成部分,貫穿了病理發(fā)展的始終,是導(dǎo)致神經(jīng)損傷的主要原因之一;抗炎治療能使腦梗死的治療時(shí)間窗延長(zhǎng),為進(jìn)一步康復(fù)治療贏得寶貴時(shí)機(jī)。膽堿能抗炎通路(CAP)是新近發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制〔4〕,該通路由迷走神經(jīng)介導(dǎo),能快速、持續(xù)地抑制炎癥因子的釋放,減輕或調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng),CAP的發(fā)現(xiàn)為腦缺血再灌注損傷的抗炎治療帶來了新的理論指導(dǎo)。本文從缺血性腦卒中與炎癥的關(guān)系、CAP對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)及其在缺血性腦卒中的應(yīng)用前景做一綜述。

    1 缺血性腦卒中與炎癥反應(yīng)

    缺血性腦卒中是由于腦動(dòng)脈管腔狹窄或阻塞,局部腦血流量減少或突然中斷,造成該動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)的腦組織供血、供氧功能減少或消失,繼而引起繼發(fā)性的血管內(nèi)皮損傷和自主神經(jīng)功能障礙的一種病理狀態(tài)。腦缺血后的炎癥反應(yīng)主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)和內(nèi)源性小膠質(zhì)細(xì)胞激活。研究表明,在腦梗死的超早期或早期,神經(jīng)元死亡的同時(shí),缺血和再灌注可導(dǎo)致氧自由基的增加和神經(jīng)元的壞死等,觸發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)局部炎性細(xì)胞因子和趨化因子過度分泌,如白細(xì)胞介素(IL)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等釋放,腦血管壁上黏附分子如細(xì)胞間黏附分子(ICAM)表達(dá)上調(diào),使白細(xì)胞被吸引至血管內(nèi)皮而浸潤(rùn)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)部并聚集于缺血區(qū),從而激活下游的次級(jí)炎癥反應(yīng),形成惡性循環(huán)〔5~7〕。同時(shí),在腦缺血早期2~4 h后,小膠質(zhì)細(xì)胞被上述炎性細(xì)胞因子等激活,多數(shù)研究認(rèn)為激活的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步加重了腦損傷〔8〕。

    炎癥因子是一組由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的免疫活性分子。當(dāng)缺血損傷時(shí),促炎因子如IL-1、IL-6、TNF-α和抗炎因子如IL-10等被大量釋放,共同參與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)和炎癥調(diào)控。IL-1主要分為IL-1α和IL-1β兩種,其中IL-1β在腦卒中過程中的作用尤為重要,它能加重腦損傷,誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡,具有促使炎癥反應(yīng)并級(jí)聯(lián)放大的作用〔9〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,IL-1β在大鼠大腦中動(dòng)脈缺血2 h后再灌注0~24 h內(nèi)逐漸增加,且24 h后達(dá)到高峰〔10〕。IL-6是免疫神經(jīng)系統(tǒng)中參與炎癥反應(yīng)的重要因子,目前許多實(shí)驗(yàn)都證實(shí)IL-6參與了腦卒中的炎癥反應(yīng),高濃度的IL-6能使白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性增強(qiáng),在腦血腫的形成和血腦屏障的破壞等方面有著重要作用〔11〕。Huang等〔12〕發(fā)現(xiàn)腦缺血后 IL-1和 IL-6的升高可以促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1等,介導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集于缺血區(qū),從而導(dǎo)致腦組織損傷。ICAM-1是黏附分子中重要的因子之一,核因子κB(NF-κB)與ICAM-1關(guān)系密切,ICAM-1的基因上有NF-κB結(jié)合位點(diǎn),激活后的NF-κB可高效誘導(dǎo)ICAM-1的表達(dá),同時(shí) ICAM-1也是 NF-κB活化的重要刺激物之一〔13〕。TNF-α 在炎癥反應(yīng)中可刺激 IL-1β、IL-6 等表達(dá),引起炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大;高表達(dá)的TNF-α還具有神經(jīng)毒性,可加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡〔14〕。神經(jīng)系統(tǒng)中血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元均可產(chǎn)生TNF-α。有研究發(fā)現(xiàn),腦缺血后TNF-α的表達(dá)水平增高與神經(jīng)元的凋亡有關(guān),大鼠大腦中動(dòng)脈阻斷2 h后,TNF-α mRNA的表達(dá)升高,并在4~8 h后表達(dá)至高峰且均至少持續(xù)24 h,在梗死中心和半暗帶TNF-α表達(dá)與凋亡神經(jīng)元的分布具有一致性〔15〕。

    2 CAP

    CAP是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過膽堿能神經(jīng)及其遞質(zhì)調(diào)節(jié)或抑制炎癥產(chǎn)生的通路。炎癥刺激信號(hào)可由傳入迷走神經(jīng)投射到大腦孤束核(NTS),通過中樞毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChR)的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制,經(jīng)迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核(DMN)興奮傳出迷走神經(jīng),刺激神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿(Ach)并作用于免疫細(xì)胞上的α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR),通過NF-κB和蛋白酪氨酸激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3(JAK2/STAT3)信號(hào)通路達(dá)到抑制細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生與釋放等作用。

    2.1 α7nAchR的結(jié)構(gòu)和分布 α7nAchR是煙堿型膽堿能受體的一員,為5個(gè)α7亞基構(gòu)成的同源聚合體,屬于配體門控離子通道。研究發(fā)現(xiàn),α7nAchR在CAP中處于核心地位〔16〕。最初α7nAchR是在神經(jīng)元細(xì)胞上被發(fā)現(xiàn)的,隨著迷走神經(jīng)抗炎通路的提出,巨噬細(xì)胞和全身其他很多非神經(jīng)元細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)表面也發(fā)現(xiàn)了α7nAchR〔17〕,而且這些細(xì)胞表面的 α7nAchR均可直接參與抗炎作用。

    2.2 膽堿能抗炎的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 膽堿能刺激調(diào)控炎性細(xì)胞因子生成的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制目前還不十分清楚,多數(shù)認(rèn)為抑制NF-κB信號(hào)通路和激活JAK2/STAT3信號(hào)通路是其兩種主要機(jī)制〔18〕,見圖 1。

    圖1 CAP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制示意圖

    NF-κB是促炎因子的轉(zhuǎn)錄因子,是由p65和p50構(gòu)成的同源或異源二聚體。通常情況下,在細(xì)胞質(zhì)中的NF-κB處于失活狀態(tài),與抑制蛋白IkB(inhibitory protein of NF-κB)結(jié)合成三聚體復(fù)合物。未磷酸化的IκB是NF-κB的抑制因子,可抑制NF-κB p65/p50的核轉(zhuǎn)位。炎癥反應(yīng)過程中,炎癥因子可激活核因子κB抑制蛋白激酶(IKK),使IκB分子磷酸化,NF-κB發(fā)生核轉(zhuǎn)位繼而與靶基因上的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的κB結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,啟動(dòng)一系列炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄程序,誘導(dǎo)更多的炎癥因子如:ICAM-1、TNF-α、IL-1等高度表達(dá)。刺激迷走神經(jīng)或以膽堿能激動(dòng)劑激活α7nAchR,可抑制IKK的活性,阻止IκB被磷酸化,從而抑制NF-κB p65/p50的核轉(zhuǎn)位,抑制炎癥因子的產(chǎn)生〔17,19〕。

    JAK2/STAT3通路是抑制促炎因子產(chǎn)生的另一主要機(jī)制,它主要由三個(gè)成分組成,即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。酪氨酸激酶相關(guān)受體本身不具有激酶活性,但胞內(nèi)具有酪氨酸激酶 JAK的結(jié)合位點(diǎn)。激活α7nAChR可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的催化活性,募集具有酪氨酸激酶活性的JAK2并使其磷酸化,繼而激活下游的轉(zhuǎn)錄因子STAT3。活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合,調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄,抑制炎癥反應(yīng);同時(shí)其可以與NF-κB競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到DNA上,減少TNF-α和IL-6以及高遷移率族蛋白1(HMGB1)等促炎因子的產(chǎn)生〔20〕。

    3 缺血性腦卒中抗炎治療及其可能機(jī)制

    3.1 電刺激迷走神經(jīng) 目前迷走神經(jīng)刺激術(shù)已被廣泛運(yùn)用于基礎(chǔ)研究或臨床治療中〔4〕,Ay等〔21〕發(fā)現(xiàn),分別電刺激左側(cè)與右側(cè)頸部迷走神經(jīng)均可使急性腦缺血梗死面積明顯減少高達(dá)50%左右,并且顯著恢復(fù)神經(jīng)功能評(píng)分。進(jìn)一步深入研究后他們排除了電刺激迷走神經(jīng)是通過改變腦血流量發(fā)揮腦保護(hù)作用的可能〔22〕。Zheng等〔23〕得出了同樣的研究結(jié)果,他們實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)電刺激迷走神經(jīng)可減少持久性(permanent)腦缺血梗死面積達(dá)38.4%并發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。據(jù)此,上述研究者們認(rèn)為電刺激迷走神經(jīng)對(duì)腦缺血的腦保護(hù)作用可能與抑制了炎癥因子過度釋放有關(guān),而通過何種途徑實(shí)現(xiàn)尚不得而知。此外,Bernik等〔24〕觀察到電刺激迷走神經(jīng)能減輕主動(dòng)脈阻斷后再灌注損傷所導(dǎo)致的全血TNF-α升高,抑制心臟和肝臟TNF-α生成,緩解缺血再灌注引起的休克。而在其他多種炎癥大鼠模型中(缺血再灌注、出血性休克、膿毒癥等),通過刺激迷走神經(jīng)激活CAP均發(fā)現(xiàn)可減少因組織損傷而引起的全身或局部的炎癥反應(yīng)〔18〕。

    3.2 穴位針刺 傳統(tǒng)的針刺療法在防治腦缺血炎癥反應(yīng)方面臨床療效顯著。研究顯示,針刺可顯著降低腦缺血區(qū)的IL-1、TNF-α、ICAM-1 mRNA和蛋白表達(dá),發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)和腦保護(hù)作用〔25,26〕。在大鼠腦缺血再灌注模型中,孔立紅等〔27〕采用電針“大椎”、雙側(cè)“內(nèi)關(guān)”穴,發(fā)現(xiàn)其能降低腦缺血再灌注后TNF-α含量,下調(diào)NF-κB表達(dá),減輕有害信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害。霍則軍等〔28〕發(fā)現(xiàn)針刺“后頂”和雙側(cè)的“足三里”、“曲池”穴,能降低白細(xì)胞數(shù)量和血清中TNF-α、IL-6水平,抑制缺血再灌注后的炎癥反應(yīng)。趙瑛等〔29〕也發(fā)現(xiàn)頻率2/15 Hz,強(qiáng)度1 mA的疏密波電針刺激“曲池”、“足三里”穴后能顯著降低誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶活性和基質(zhì)金屬蛋白酶-9含量,減輕腦缺血大鼠的炎癥反應(yīng)和血管損傷。此外,研究還發(fā)現(xiàn)電針刺足三里對(duì)內(nèi)毒素血癥大鼠模型亦具有很好的抗炎效應(yīng),但在雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷或α銀環(huán)蛇毒素阻斷α7nAChR的情況下,電針則失去了抗炎作用〔26〕。Oke等〔30〕認(rèn)為針刺這種抑制炎癥的作用可能與興奮迷走神經(jīng)的有關(guān)。

    3.3 α7nAChR激動(dòng)劑 尼古丁是一種常見的α7nAChR受體激動(dòng)劑,煙草中的尼古丁曾被認(rèn)為是腦卒中的誘發(fā)因素之一??捎腥さ氖?,臨床試驗(yàn)基本證實(shí)了尼古丁及其代謝產(chǎn)物作用于α7nAChR,可明顯降低內(nèi)毒素對(duì)人體的損傷,使血清中的IL-10含量升高,并抑制TNF釋放減輕炎癥反應(yīng)〔31,32〕。但尼古丁不僅作用于α7nAChR,還廣泛作用于其他煙堿受體,因此其副作用很大,這使得臨床上使用尼古丁治療炎癥反應(yīng)幾乎沒有優(yōu)勢(shì)。而〔3H〕A-585539〔33〕為選擇性 α7nAChR 激動(dòng)劑,具有很強(qiáng)的血腦屏障通透能力,進(jìn)入大腦后可選擇性地與α7nAChR結(jié)合治療神經(jīng)變性等疾病。另一種α7nAChR激動(dòng)劑CNI-1493是一個(gè)四價(jià)鳥苷腙新藥,臨床前實(shí)驗(yàn)顯示CNI-1493對(duì)實(shí)驗(yàn)過敏性腦炎、腦卒中、內(nèi)毒素休克等多種疾病動(dòng)物模型的炎癥反應(yīng)具有抑制作用,其作用可能與激活中樞CAP有關(guān)〔34〕。

    3.4 其他擬膽堿藥 Kutsuna等〔35〕發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿可激活CAP,顯著降低超氧陰離子基團(tuán)、ICAM-1等含量,抑制大鼠腦缺血再灌注后的早期炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷。Wang等〔36〕發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效堿酯酶抑制劑石杉?jí)A甲可有效地抑制腦血流灌注不足時(shí)TNF-α mRNA的表達(dá)并改善慢性炎癥,作者認(rèn)為其作用可能與CAP密切相關(guān)。另外,Lee等〔37〕發(fā)現(xiàn)腦室毒蕈堿注射液可降低腦組織水腫含量,降低腦和脾臟平均炎癥介質(zhì)水平,抑制腦卒中發(fā)病過程中的炎癥反應(yīng)。

    4 小結(jié)與展望

    綜上所述,CAP作為自身控制炎癥反應(yīng)的神經(jīng)-免疫性通路,它的發(fā)現(xiàn)證明了中樞神經(jīng)系統(tǒng)可直接參與機(jī)體對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)調(diào)節(jié),是基礎(chǔ)和臨床神經(jīng)與免疫領(lǐng)域中令人振奮的新發(fā)現(xiàn)。正如最早提出CAP理論學(xué)說的Tracy教授在《Nature》雜志撰文中提到的,合理性刺激迷走神經(jīng)可能將是治療炎性疾病的一個(gè)很好的治療策略〔38〕,CAP理論的提出還可能會(huì)為傳統(tǒng)替代療法作用機(jī)制的研究帶來全新理論視角〔30〕。

    眾所周知,炎癥反應(yīng)在腦缺血損傷中扮演了相當(dāng)重要的角色,及早預(yù)防并控制腦缺血及再灌注后的炎癥及其級(jí)聯(lián)反應(yīng)在腦卒中預(yù)防與康復(fù)治療中顯得尤為重要。較多臨床資料證明,包括針刺在內(nèi)的傳統(tǒng)中醫(yī)藥在預(yù)防腦缺血,提高腦卒中的治愈率、降低病殘率方面都有較好的療效,且具有較好潛在優(yōu)勢(shì)和廣闊的運(yùn)用前景。然而實(shí)踐中對(duì)中醫(yī)中藥的運(yùn)用魚目混珠,參差不齊,缺乏可行的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),加之長(zhǎng)期以來人們對(duì)中醫(yī)中藥抗炎護(hù)腦的潛在機(jī)制知之甚少,影響了療效的提高和進(jìn)一步推廣應(yīng)用,因此探尋其潛在機(jī)制,尋找理論突破口勢(shì)在必行。

    本課題組此前一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),在預(yù)先使用尼古丁和葛根素處理的情況下,腦缺血再灌注模型大鼠出現(xiàn)了神經(jīng)功能損害明顯減輕,海馬腦組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著改善,促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α含量顯著降低、抗炎因子IL-10含量明顯升高等結(jié)果,但在注射α銀環(huán)蛇毒素的腦缺血再灌注模型中,葛根素的這些抗炎作用消失,據(jù)此,我們推測(cè)葛根素防治腦缺血炎癥反應(yīng)的作用可能是與激活CAP有關(guān)〔39,40〕。此外,我們通過電針刺激耳甲區(qū)迷走神經(jīng)分布區(qū)穴位“胰膽(CO11)”,在動(dòng)物模型上觀察到相類似的抗炎作用〔41〕。然而,中醫(yī)藥是如何激活CAP,其合理劑量參數(shù)和應(yīng)用時(shí)機(jī)如何確定,以及抗炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制如何等還有待深入研究。

    1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防指南撰寫組.中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2010〔J〕. 中華神經(jīng)科雜志,2010;43(2):154-60.

    2 Tuttolomondo A,Di Sciacca R,Di Raimondo D,et al.Inflammation as a therapeutic target in acute ischemic stroke treatment〔J〕.Curr Top Med Chem,2009;9(14):1240-60.

    3 Emsley HC,Smith CJ,Tyrrell PJ,et al.Inflammation in acute ischemic stroke and its relevance to stroke critical care〔J〕.Neurocrit Care,2008;9(1):125-38.

    4 Tracey KJ.Physiology and immunology of the cholinergic anti-inflammatory pathway〔J〕.J Clin Invest,2007;117(2):289-96.

    5 Danton GH,Dietrich WD.Inflammatory mechanisms after ischemia and stork〔J〕.J Neuropathol Exp Neurol,2003;62(2):127-37.

    6 Wong CH,Crack PJ.Modulation of neuro-inflammation and vascular response by oxidative stress following cerebral ischemia-reperfusion injury〔J〕.Curr Med Chem,2008;15(1):1-14.

    7 姜 紅,劉廣志.缺血性腦卒中與炎癥〔J〕.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2009;16(3):225-8.

    8 徐 虹,陳素輝,孫 華.實(shí)驗(yàn)性腦缺血后主要炎癥相關(guān)信號(hào)的傳遞和作用關(guān)系〔J〕.中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2010;16(2):106-8.

    9 Masada T,Hua Y,Xi G,et al.Overexpression of interleukin-1 receptor antagonist reduces brain edema induce by intracerebral hemorrhage and thrombin〔J〕.Acta Neurochir Suppl,2003;86:463-7.

    10 薛 晶,馮加純,楊藝敏,等.腦缺血再灌注后炎癥和自由基作用的實(shí)驗(yàn)研究〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2009;29(6):644-6.

    11 吳 粵,伍聯(lián)華,陳秋琴,等.急性腦出血合并全身炎癥反應(yīng)綜合征患者血清TNF-α、IL-6動(dòng)態(tài)變化的臨床意義〔J〕.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2010;17(1):111-3.

    12 Huang J,Upadhyay UM,Tamargo RJ.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia〔J〕.Surg Neurol,2006;66(3):232-45.

    13 Goebeler M,Gillitzer R,Kilian K,et al.Multiple signaling pathways regulate NF-kappaB-dependent transcription of the monocyte chemoattractant protein-1 gene in primary endothelial cell〔J〕.Blood,2001;97(1):46-55.

    14 李丹萍,易 莉,陳 強(qiáng),等.針刺對(duì)腦缺血損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)和再灌注影響的研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2005;20(11):865-7.

    15 Mao M,Hua Y,Jiang X,et al.Expression of tumor necrosis factor alpha and neuronal apoptosis in the developing rat brain after neonatal stroke〔J〕.Neurosci Lett,2006;403(3):227-32.

    16 Wang H,Yu M,Ochani M,et al.Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation〔J〕.Nature,2003;421(6921):384-8.

    17 de Jonge WJ,Ulloa L.The alpha7 nicotinic acetylcholine receptor as a pharmacological target for inflammation〔J〕.Br J Pharmacol,2007;151(7):915-29.

    18 Rosas-Ballina M,Tracey KJ.Cholinergic control of inflammation〔J〕.J Intern Med,2009;265(6):663-79.

    19 Yoshikawa H,Kurokawa M,Ozaki N,et al.Nicotine inhibits the production of proinflammatory mediators in human monocytes by suppression〔J〕.Clin Exp Immunol,2006;146(1):116-23.

    20 Grivennikov SI,Karin M.Dangerous liaisons:STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer〔J〕.Cytokine Growth Factor Rev,2010;21(1):11-9.

    21 Ay I,Lu J,Ay H,et al.Vagus nerve stimulation reduces infarct size in rat focal cerebral ischemia〔J〕.Neurosci Lett,2009;459(3):147-51.

    22 Ay I,Sorensen AG,Ay H.Vagus nerve stimulation reduces infarct size in rat focal cerebral ischemia:an unlikely role for cerebral blood flow〔J〕.Brain Res,2011;1392:110-5.

    23 Zheng HS,Baker W,Hiraki T,et al.The effect of right vagus nerve stimulation on focal cerebral ischemia:an experimental study in the rat〔J〕.Brain Stimul,2012;5(1):1-10.

    24 Bernik TR,F(xiàn)riedman SG,Ochani M,et al.Cholinergic antiinflammatory pathway inhibition of tumor necrosis factor during ischemia reperfusion〔J〕.J Vasc Surg,2002;36(6):1231-6.

    25 劉 喆,方劍喬,曾 超,等.針刺干預(yù)腦缺血損傷炎性反應(yīng)的作用機(jī)制及其研究新思路〔J〕.針刺研究,2009;34(1):61-6.

    26 胡 森.興奮膽堿能抗炎通路干預(yù)炎癥與缺血引起的器官損傷〔J〕. 感染、炎癥、修復(fù),2008;9(4):195-8.

    27 孔立紅,劉勝洪,毛娟娟,等.電針對(duì)腦缺血大鼠NF-κB及TNF-α表達(dá)的影響〔J〕.中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2009;24(8):711-4.

    28 霍則軍,張 莉,錢瑞琴.針刺對(duì)全腦缺血/再灌注大鼠外周血WBC和細(xì)胞因子的影響〔J〕.上海針灸雜志,2002;21(2):41-3.

    29 趙 瑛,陳斯佳,于文娟,等.電針刺激對(duì)腦缺血大鼠內(nèi)源性EPCs及相關(guān)血清細(xì)胞因子的影響〔J〕.生物醫(yī)藥工程學(xué)雜志,2010;27(6):1322-6.

    30 Oke SL,Tracey KJ.The inflammatory reflex and the role of complementary and alternative medical therapies〔J〕.Ann N Y Acad Sci,2009;1172:172-80.

    31 Wittebole X,Hahm S,Coyle SM,et al.Nicotine exposure alters in vivo human responses to endotoxin〔J〕.Clin Exp Immunol,2007;147(1):28-34.

    32 van Assche G,Vermeire S,Rutgeerts P.Medical treatment of inflammatory bowel diseases〔J〕.Curr Opin Gastroenterol,2005;21(4):443-7.

    33 Anderson DJ,Bunnelle W,Surber B,et al.〔3H〕A-585539〔(1S,4S)-2, 2-dimethyl-5-(6-phenylpyridazin-3-yl)-5-aza-2-azoniabicyclo(2.2.1)heptane〕,a novel high-affinity alpha7 neuronal nicotinic receptor agonist:radioligand binding characterization to rat and human brain〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2008;324(1):179-87.

    34 Bernik TR,F(xiàn)riedman SG,Ochani M,et al.Pharmacological stimulation of the cholinergic antiinflammatory pathway〔J〕.J Exp Med,2002;195(6):781-8.

    35 Kutsuna S,Tsuruta R,F(xiàn)ujita M,et al.Cholinergic agonist physostigmine suppresses excessive superoxide anion radical generation in blood,oxidative stress,early inflammation,and endothelial injury in rats with forebrain ischemia/reperfusion〔J〕.Brain Res,2010;1313:242-9.

    36 Wang J,Zhang HY,Tang XC.Huperzine a improves chronic inflammation and cognitive decline in rats with cerebral hypoperfusion〔J〕.J Neurosci Res,2010;88(4):807-15.

    37 Lee ST,Chu k,Jung KH,et al.Cholinergic anti-inflammatory pathway in intracerebral hemorrhage〔J〕.Brian Res,2010;1309:164-71.

    38 Tracey KJ.The inflammatory reflex〔J〕.Nature,2002;420(6917):853-9.

    39 王明智,梅志剛,曾永保,等.葛根素通過激活膽堿能抗炎通路抑制大鼠腦缺血再灌注損傷〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012;32(12):2563-6.

    40 梅志剛,王明智,劉曉潔,等.葛根素對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷α7nAChR、NF-κBp65及STAT3 mRNA 表達(dá)的影響〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2013;28(1):113-7.

    41 Mei Zhi-gang,Zeng Yong-bao,Liu Xiao-jie,et al.Efficacy of auricular acupuncture on inflammatory markers and insulin resistance in type 2 diabetes model of rats:in light of cholinergic anti-inflammatory pathway〔A〕.Proceedings 2011 International Conference on Human Health and Biomedical Engineering〔C〕.Jinlin,China,2011;7:1236-41.

    猜你喜歡
    膽堿能抗炎腦缺血
    經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激抗抑郁膽堿能機(jī)制的探討
    趙學(xué)義運(yùn)用四逆散治療膽堿能性蕁麻疹的臨床經(jīng)驗(yàn)
    秦艽不同配伍的抗炎鎮(zhèn)痛作用分析
    益智醒腦顆粒對(duì)血管性癡呆大鼠行為認(rèn)知能力及膽堿能系統(tǒng)的影響
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:54
    內(nèi)側(cè)隔核膽堿能神經(jīng)元維持慢性炎性痛的神經(jīng)通路機(jī)制
    牛耳楓提取物的抗炎作用
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:20
    短柱八角化學(xué)成分及其抗炎活性的研究
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:09
    原花青素對(duì)腦缺血再灌注損傷后腸道功能的保護(hù)作用
    熏硫與未熏硫白芷抗炎鎮(zhèn)痛作用的對(duì)比研究
    中藥與臨床(2015年5期)2015-12-17 02:39:30
    血必凈對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制
    国产成人精品久久久久久| 午夜激情av网站| 十八禁高潮呻吟视频| 欧美+日韩+精品| 美女大奶头黄色视频| 各种免费的搞黄视频| 国产成人a∨麻豆精品| 婷婷成人精品国产| 捣出白浆h1v1| 国产精品一国产av| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 午夜免费鲁丝| 韩国高清视频一区二区三区| 日韩在线高清观看一区二区三区| 大香蕉久久成人网| 久久ye,这里只有精品| 久久久久精品性色| 久久这里有精品视频免费| 欧美日韩综合久久久久久| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产综合精华液| 国产黄色视频一区二区在线观看| 热99久久久久精品小说推荐| 国产精品成人在线| 校园人妻丝袜中文字幕| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品酒店卫生间| 国产精品一国产av| 中国国产av一级| 国产精品99久久99久久久不卡 | 丝瓜视频免费看黄片| 深夜精品福利| 99热国产这里只有精品6| 日本av手机在线免费观看| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲精品一二三| 国产永久视频网站| 国产高清国产精品国产三级| 一二三四在线观看免费中文在 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 人妻一区二区av| 只有这里有精品99| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲成人一二三区av| 深夜精品福利| 少妇人妻 视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产一级毛片在线| 90打野战视频偷拍视频| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 高清毛片免费看| 国产免费现黄频在线看| 十分钟在线观看高清视频www| 成人无遮挡网站| 国产深夜福利视频在线观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日韩大片免费观看网站| 下体分泌物呈黄色| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲精品,欧美精品| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美+日韩+精品| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲美女黄色视频免费看| 人人澡人人妻人| 亚洲av综合色区一区| 99国产精品免费福利视频| 街头女战士在线观看网站| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产乱来视频区| 日韩成人伦理影院| 只有这里有精品99| 亚洲精品久久午夜乱码| 韩国精品一区二区三区 | a级毛片黄视频| 欧美97在线视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产亚洲最大av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲av免费高清在线观看| 9191精品国产免费久久| 一二三四在线观看免费中文在 | 夫妻性生交免费视频一级片| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久亚洲国产成人精品v| 国产高清不卡午夜福利| 2022亚洲国产成人精品| 日韩三级伦理在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲三级黄色毛片| av播播在线观看一区| 国产成人av激情在线播放| 免费看av在线观看网站| 国产av精品麻豆| 国产一区亚洲一区在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 考比视频在线观看| 亚洲av福利一区| 成人影院久久| 人妻系列 视频| 青春草视频在线免费观看| 日韩一区二区视频免费看| 久久免费观看电影| 一级毛片电影观看| 18禁动态无遮挡网站| 欧美人与善性xxx| 免费观看a级毛片全部| 久久综合国产亚洲精品| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲成人av在线免费| 国产成人91sexporn| videossex国产| 午夜精品国产一区二区电影| 免费观看在线日韩| 精品一区在线观看国产| 妹子高潮喷水视频| 岛国毛片在线播放| 亚洲精品乱久久久久久| 久久久久网色| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产成人91sexporn| av不卡在线播放| 日韩视频在线欧美| 黄片无遮挡物在线观看| videossex国产| 国产xxxxx性猛交| 欧美xxⅹ黑人| √禁漫天堂资源中文www| 国产 精品1| 熟女av电影| av播播在线观看一区| 午夜免费鲁丝| 国产色爽女视频免费观看| 男女下面插进去视频免费观看 | 纵有疾风起免费观看全集完整版| 两个人看的免费小视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 国产片内射在线| 婷婷色av中文字幕| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产男女内射视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 在线看a的网站| 激情五月婷婷亚洲| av线在线观看网站| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产精品女同一区二区软件| 乱码一卡2卡4卡精品| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久99热这里只频精品6学生| 免费黄网站久久成人精品| 在线天堂最新版资源| 2018国产大陆天天弄谢| 午夜老司机福利剧场| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产69精品久久久久777片| 韩国高清视频一区二区三区| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成人综合一区亚洲| 不卡视频在线观看欧美| 永久网站在线| 国产国语露脸激情在线看| 欧美精品av麻豆av| 国内精品宾馆在线| 亚洲图色成人| 欧美人与善性xxx| 欧美精品一区二区大全| 极品人妻少妇av视频| 欧美精品av麻豆av| 亚洲国产色片| 熟妇人妻不卡中文字幕| 97超碰精品成人国产| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产黄频视频在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 色哟哟·www| 精品少妇内射三级| 最近的中文字幕免费完整| 免费黄网站久久成人精品| 久久久精品免费免费高清| 日本黄色日本黄色录像| 制服丝袜香蕉在线| 日本色播在线视频| 一边亲一边摸免费视频| 免费大片18禁| 国产精品熟女久久久久浪| 少妇人妻精品综合一区二区| 老熟女久久久| 在线观看免费视频网站a站| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 亚洲综合色网址| 免费观看性生交大片5| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 日韩伦理黄色片| 一级a做视频免费观看| 91精品国产国语对白视频| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 亚洲av综合色区一区| 亚洲三级黄色毛片| 国产欧美亚洲国产| 人成视频在线观看免费观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 97在线视频观看| 午夜福利视频精品| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 18禁观看日本| 午夜福利乱码中文字幕| 岛国毛片在线播放| 精品酒店卫生间| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 中文字幕人妻熟女乱码| 日韩大片免费观看网站| 欧美性感艳星| 午夜91福利影院| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产精品蜜桃在线观看| av在线老鸭窝| 91精品三级在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 寂寞人妻少妇视频99o| 久久免费观看电影| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 日韩成人av中文字幕在线观看| 人妻人人澡人人爽人人| 欧美xxxx性猛交bbbb| 一区二区三区四区激情视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品女同一区二区软件| 一级黄片播放器| 国产淫语在线视频| 成人毛片60女人毛片免费| av片东京热男人的天堂| 久久韩国三级中文字幕| 如何舔出高潮| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲精品,欧美精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 激情视频va一区二区三区| 伦精品一区二区三区| 男人操女人黄网站| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲av综合色区一区| 99re6热这里在线精品视频| freevideosex欧美| 国产高清国产精品国产三级| 在线免费观看不下载黄p国产| 久久久精品免费免费高清| 全区人妻精品视频| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 日韩,欧美,国产一区二区三区| av在线观看视频网站免费| 91久久精品国产一区二区三区| 人妻少妇偷人精品九色| 国产又爽黄色视频| 欧美精品一区二区大全| 少妇的逼好多水| 最近的中文字幕免费完整| 蜜桃在线观看..| 国产精品成人在线| 91精品国产国语对白视频| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 中国国产av一级| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产毛片在线视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 97在线视频观看| 99热全是精品| 欧美激情 高清一区二区三区| 一区二区三区精品91| 精品第一国产精品| 久久99热6这里只有精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 男人操女人黄网站| 久久97久久精品| 久久久久久人妻| 亚洲av电影在线进入| 一区二区av电影网| 热re99久久国产66热| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 两性夫妻黄色片 | 国产亚洲一区二区精品| 国产伦理片在线播放av一区| 国产黄频视频在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 中文字幕亚洲精品专区| 九草在线视频观看| 极品人妻少妇av视频| 欧美人与性动交α欧美软件 | 日韩大片免费观看网站| 美女国产高潮福利片在线看| 久久这里有精品视频免费| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品久久久久久久久免| videosex国产| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 亚洲四区av| 赤兔流量卡办理| 制服诱惑二区| av卡一久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本黄大片高清| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久人人爽人人片av| 亚洲,欧美精品.| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 丝袜美足系列| 青春草视频在线免费观看| 亚洲av中文av极速乱| 日韩成人av中文字幕在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 99精国产麻豆久久婷婷| 日韩av免费高清视频| 欧美丝袜亚洲另类| videosex国产| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 免费在线观看完整版高清| 精品国产乱码久久久久久小说| 人妻人人澡人人爽人人| 久久久精品免费免费高清| 中文欧美无线码| 国精品久久久久久国模美| 国产日韩欧美亚洲二区| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 久久精品夜色国产| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| a 毛片基地| 国产精品人妻久久久久久| 婷婷色综合大香蕉| 精品国产国语对白av| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品一国产av| 黄色毛片三级朝国网站| 国产成人精品一,二区| 国产黄色免费在线视频| 在线观看免费高清a一片| 日韩视频在线欧美| 免费av不卡在线播放| 亚洲精品自拍成人| 各种免费的搞黄视频| 日韩免费高清中文字幕av| 内地一区二区视频在线| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲欧美精品自产自拍| 大香蕉久久网| 免费观看在线日韩| av在线观看视频网站免费| 22中文网久久字幕| 国产黄频视频在线观看| 香蕉国产在线看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 两个人免费观看高清视频| av在线观看视频网站免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 18禁国产床啪视频网站| www.色视频.com| 免费黄色在线免费观看| 久久久国产精品麻豆| 一级片'在线观看视频| 性色av一级| 插逼视频在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 熟妇人妻不卡中文字幕| 香蕉丝袜av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 老熟女久久久| 日韩av不卡免费在线播放| 久久青草综合色| 天天影视国产精品| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 亚洲精品一区蜜桃| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 午夜福利视频精品| 乱人伦中国视频| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲色图综合在线观看| 日本欧美视频一区| 波多野结衣一区麻豆| 婷婷色综合www| 欧美人与善性xxx| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 久久精品久久久久久久性| 国产熟女欧美一区二区| 中国国产av一级| 国产色爽女视频免费观看| 国产一区二区三区av在线| 国产精品熟女久久久久浪| 看免费成人av毛片| 色哟哟·www| 国产爽快片一区二区三区| 一级片免费观看大全| 精品国产国语对白av| 久久亚洲国产成人精品v| 色吧在线观看| 在线观看www视频免费| 天堂中文最新版在线下载| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 欧美97在线视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产欧美亚洲国产| 男女高潮啪啪啪动态图| 日日啪夜夜爽| 成人手机av| 老司机影院成人| 国产探花极品一区二区| 午夜久久久在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 18在线观看网站| 一级毛片我不卡| 国产探花极品一区二区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 黄色视频在线播放观看不卡| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产午夜精品一二区理论片| 少妇的丰满在线观看| 亚洲av综合色区一区| 男女下面插进去视频免费观看 | av有码第一页| 国国产精品蜜臀av免费| av在线app专区| 亚洲熟女精品中文字幕| 日韩 亚洲 欧美在线| 插逼视频在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 人成视频在线观看免费观看| 好男人视频免费观看在线| 亚洲性久久影院| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 新久久久久国产一级毛片| 国产熟女午夜一区二区三区| a级毛片黄视频| 国产av码专区亚洲av| 天美传媒精品一区二区| 少妇的逼水好多| 国产男人的电影天堂91| 内地一区二区视频在线| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 黑丝袜美女国产一区| 黄色毛片三级朝国网站| a级片在线免费高清观看视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 中文字幕免费在线视频6| 免费高清在线观看视频在线观看| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲,欧美精品.| 国产男人的电影天堂91| av天堂久久9| 老女人水多毛片| 极品人妻少妇av视频| 亚洲av综合色区一区| 久久久亚洲精品成人影院| 春色校园在线视频观看| 少妇高潮的动态图| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久婷婷青草| 亚洲成国产人片在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲国产最新在线播放| 国产成人精品福利久久| 欧美性感艳星| 国产精品国产av在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 一个人免费看片子| 亚洲伊人久久精品综合| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲精品aⅴ在线观看| 婷婷色综合www| 国产av码专区亚洲av| 好男人视频免费观看在线| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费观看性生交大片5| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 99热网站在线观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产精品成人在线| 青春草国产在线视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲四区av| 制服丝袜香蕉在线| 美女内射精品一级片tv| 日韩欧美一区视频在线观看| 免费观看a级毛片全部| 久久久久国产精品人妻一区二区| 黄色配什么色好看| 有码 亚洲区| 久久狼人影院| 亚洲国产欧美在线一区| 日本欧美视频一区| xxx大片免费视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产高清三级在线| 99久久中文字幕三级久久日本| 乱码一卡2卡4卡精品| www.色视频.com| 国产乱人偷精品视频| 国产麻豆69| av黄色大香蕉| 女人精品久久久久毛片| av黄色大香蕉| 亚洲av.av天堂| 高清在线视频一区二区三区| 久久这里只有精品19| 乱人伦中国视频| 少妇人妻久久综合中文| 涩涩av久久男人的天堂| 七月丁香在线播放| videos熟女内射| 亚洲成国产人片在线观看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 中国三级夫妇交换| av黄色大香蕉| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲伊人色综图| 精品久久久久久电影网| 高清在线视频一区二区三区| 日日撸夜夜添| 精品亚洲成国产av| 各种免费的搞黄视频| 亚洲三级黄色毛片| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 人妻少妇偷人精品九色| 日韩av不卡免费在线播放| 秋霞在线观看毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 另类精品久久| 99香蕉大伊视频| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 熟妇人妻不卡中文字幕| 国产麻豆69| 老女人水多毛片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美精品av麻豆av| 久久av网站| av在线播放精品| 久久国产精品大桥未久av| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲四区av| 一级,二级,三级黄色视频| 麻豆乱淫一区二区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 97在线人人人人妻| 少妇的丰满在线观看| 免费人成在线观看视频色| 欧美国产精品一级二级三级| 久久亚洲国产成人精品v| 日本爱情动作片www.在线观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 好男人视频免费观看在线| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久久久久网色| 2022亚洲国产成人精品| 免费看av在线观看网站| 日韩伦理黄色片| 久久久a久久爽久久v久久| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| a级片在线免费高清观看视频| 久久青草综合色| 波野结衣二区三区在线| 国产在视频线精品| 男女下面插进去视频免费观看 | 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产精品成人在线| 九九爱精品视频在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲丝袜综合中文字幕| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 精品酒店卫生间| 高清欧美精品videossex| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 新久久久久国产一级毛片| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国精品久久久久久国模美| 插逼视频在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 精品一区二区三卡| 中国国产av一级|