聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎臨床觀察

李 宏 何 銳 徐 靜

我們回顧性分析了76例PEG-IFNα聯(lián)合RBV治療的慢性丙型肝炎患者，以探討其臨床療效及安全性。

資料與方法

一、研究對象 收集2009年9月～2011年10月在馬鞍山市傳染病醫(yī)院肝病科和南京解放軍第81醫(yī)院肝病中心住院的慢性丙型肝炎患者76例，男性29例，女性47例，年齡20～66歲，平均年齡43.2±11.7歲。體重52kg～80kg，平均體重66±9.7kg。包括如下一些特殊患者：代償期丙型肝炎肝硬化4例、失代償期丙型肝炎肝硬化1例、合并肝性糖尿病11例。臨床診斷均符合《病毒性肝炎防治方案》[1]，所有病例HCV RNA＞5×102拷貝/毫升，且未進(jìn)行過抗病毒治療，總膽紅素均低于2倍正常上限值，谷丙轉(zhuǎn)氨酶低于10倍正常上限值。排除重疊其他肝炎病毒感染，排除合并酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、急性藥物性肝損傷、自身免疫性肝病及代謝性肝病。

二、治療方案 將無肝硬化和合并其他疾病的60例患者分為兩組，A組予以PEG-IFNα-2a（羅氏公司）180μg/周皮下注射；B組予以 PEG-IFN α-2b（默沙東公司）80μg/周皮下注射。所有患者均聯(lián)合RBV（對于重于75千克者，給予1000～1200mg/日；輕于75千克者，給予800～1000mg/日）治療，療程48周。在治療過程中，出現(xiàn)中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.75×10/L者，給予粒細(xì)胞集落刺激因子150μg皮下注射，連續(xù)3天。4例代償期肝硬化患者在治療前中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)均小于1.0×109/L，血小板均小于50×1012/L，血紅蛋白均大于100g/L。在進(jìn)行脾切除后，其中性粒細(xì)胞數(shù)均大于1.5×109/L，血小板均大于100×1012/L，使用PEG-IFNα-2a 135μg皮下注射或PEG-INFα-2b50μg皮下注射，聯(lián)合利巴韋林10.6mg.kg-1.d-1治療48周；1例失代償期肝硬化患者，則給予谷胱甘肽、門冬氨酸-鳥氨酸、白蛋白、螺內(nèi)酯治療，使腹水消退，白蛋白恢復(fù)正常，ALT 55u/L、TBIL 23μmol/l，中性粒細(xì)胞數(shù) 1.2×109/L，血小板為75×1012/L，血紅蛋白為103g/L。經(jīng)脾切除手術(shù)后，中性粒細(xì)胞數(shù)增加至1.5×109/L，血小板增加至105×1012/L，簽署抗病毒知情同意書后，給予PEG-INFα-2b 50μg聯(lián)合利巴韋林10.6mg.kg-1.d-1治療24周；11例合并肝性糖尿病患者，經(jīng)內(nèi)分泌科會(huì)診后，予以胰島素20～30U/d治療，使血糖控制正常后，隨即給予PEG-INFα-2a180μg/周皮下注射，或PEG-INFα-2b 80μg/周皮下注射聯(lián)合利巴韋林治療48周。

三、觀察指標(biāo) 采用HITACHI 7600全自動(dòng)生化分析儀檢測血生化指標(biāo)；采用ELISA法檢測肝炎病毒標(biāo)志物（北京萬泰生物藥業(yè)公司）；采用熒光定量PCR法檢測HCV RNA（上?？迫A生物公司試劑盒）；常規(guī)檢測血凝血酶原時(shí)間（PT）和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組療效的比較 76例患者在療程結(jié)束時(shí)，肝功能全部復(fù)常，HCV RNA均低于檢測下限（＜5×102拷貝/毫升）。停藥后隨訪24周，75例患者獲得SVR（其中A組1例在治療4周時(shí)無應(yīng)答，改用PEG-IFNα-2b后獲得SVR），B組1例復(fù)發(fā)（表1）。

表1 兩組各指標(biāo)（±s）變化的比較

表1 兩組各指標(biāo)（±s）變化的比較

HCV RNA（lg拷貝/毫升）A組 治療前 37205.3±97.420.4±9.540.1±9.16.1±1.6治療 12周 22.5±4.215.7±3.440.1±4.21.2±1.8治療 24周 20.4±3.714.9±3.440.3±4.11.0±1.0治療48周 18.1±3.414.7±3.240.5±4.2 ＜5.0×102結(jié)束后24周 17.9±3.112.7±3.041.2±4.7 ＜5.0×102 B組 治療前 39198.9±98.620.7±8.839.8±6.56.7±1.4治療12周 20.9±5.012.2±3.740.6±4.0 ＜5.0×102治療24周 19.7±3.615.1±3.540.7±4.0 ＜5.0×102治療48周 17.9±3.514.6±3.341.0±4.1 ＜5.0×102結(jié)束后24周 17.2±3.112.6±3.241.7±4.61.6×103例數(shù)ALT（U/L）TBIL（μmol/l）ALB（g/L）

二、安全性情況 在PEG-INF-α治療過程中，A組出現(xiàn)發(fā)熱2例，肌肉酸痛2例，脫發(fā)32例，消瘦27例；B組出現(xiàn)發(fā)熱30例，肌肉酸痛31例，脫發(fā)28例，消瘦33例。兩組患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況見表2。

表2 兩組血細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L，±s）的比較

表2 兩組血細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L，±s）的比較

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三、糖尿病患者血糖的變化 11例合并糖尿病者，在控制血糖的同時(shí)給予PEG-INF-α抗病毒治療，各階段空腹血糖變化情況見表3。

表3 11例糖尿病患者血糖水平（mmol/L，±s）的變化

表3 11例糖尿病患者血糖水平（mmol/L，±s）的變化

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討 論

患者感染HCV25～30年后其肝硬化的發(fā)生率為5%～25%[2～4]，HCV相關(guān)肝硬化患者10年后肝功能失代償發(fā)生率為30%，肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為1%～3%[5]。有效的抗病毒治療可改善患者長期生存率與生活質(zhì)量[6]。PEG-INF-α聯(lián)合利巴韋林是目前慢性丙型肝炎抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，約65%患者可取得SVR[7]。我們采用PEG-INF-α聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者，在療程結(jié)束時(shí)，所有患者肝功能皆復(fù)常，HCV RNA低于檢測下限。所有患者隨訪24周，PEG-IFN-α2b治療患者有1例復(fù)發(fā)，SVR達(dá)98.6%，效果明顯。我們治療了一些合并其他疾病的特殊患者，也取得了滿意的效果。

對于丙型肝炎的抗病毒治療應(yīng)遵循“早期、足量、全程”的原則。在治療過程中要聯(lián)合利巴韋林[8]。1例40歲女性患者，體重65千克，治療前HCV RNA為3.1×105拷貝/毫升，初始使用PEG-IFN-α2a 180μg/周聯(lián)合利巴韋林800mg/日，治療12周后，HCV RNA為1.13×105拷貝/毫升，隨后我們將利巴韋林加量至1000mg/日，繼續(xù)治療4周后，HCV RNA低于檢測下限。

目前，在國內(nèi)PEG-INF-α和利巴韋林是治療慢性丙型肝炎的基本藥物[9、14]，但一些患者病情較特殊，如肝硬化并發(fā)脾功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致中心粒細(xì)胞絕對值＜1.0×109/L、血小板＜50×109/L或者合并肝性糖尿病。對于此類特殊丙型肝炎患者，我們應(yīng)積極創(chuàng)造條件進(jìn)行抗病毒治療。我們建議先行脾切除術(shù)，待中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，再行抗病毒治療，也能取得很好的效果，與張效東等報(bào)道一致[9]。對于糖尿病患者，在治療前請?？漆t(yī)生會(huì)診，將血糖控制在正常范圍后也可以進(jìn)行抗病毒治療，并能取得良好的治療效果[13]。

對于肝功能Child C級者，一般認(rèn)為屬于抗病毒治療的禁忌證，但我們治療1例失代償期肝硬化患者，在告知風(fēng)險(xiǎn)和簽署知情同意書后，給予PEG-IFN-α2b 50μg聯(lián)合利巴韋林10.6mg.kg-1.d-1治療24周后，患者HCV RNA轉(zhuǎn)陰，隨訪超過半年，ALT和ALB正常，TBIL波動(dòng)于23.5～25.5μmol/l之間，HCV RNA仍低于檢測下限，病情較穩(wěn)定，未再出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，患者的生活質(zhì)量明顯提高。

我們通過臨床觀察發(fā)現(xiàn) PEG-IFN-α2a和PEG-IFN-α2b兩種長效干擾素在治療效果上沒有顯著差別。但兩者的不良反應(yīng)各有所不同，如PEG-IFN-α2a注射后發(fā)熱和肌肉酸痛發(fā)生率較低，而中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降較明顯；PEG-IFN-α2b則相反。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案.中華傳染病雜志，2001，19:56-62.

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