噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的療效分析

李偉棠 黃蘭卿 梁紅衛(wèi)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。與肺部對香煙、空氣污染及感染產(chǎn)生氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，患病率和病死率均居高不下。由于肺功能進(jìn)行性減退，嚴(yán)重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量，造成巨大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，據(jù)世界銀行/世界衛(wèi)生組織研究，至2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位［1］。因此，尋找出有效的治療方法控制病情進(jìn)展，甚至治愈COPD迫在眉睫。

COPD的病程可分為急性加重期和穩(wěn)定期。慢性阻塞性肺病全球防治創(chuàng)議(GOLD)2006年正式推薦長期吸入沙美特羅氟替卡松50/500治療COPD穩(wěn)定期，可減少急性發(fā)作頻率，改善生活質(zhì)量，降低死亡率，療效確定。筆者通過聯(lián)合吸入噻托溴銨及沙美特羅氟替卡松50/500治療Ⅲ-Ⅳ級COPD穩(wěn)定期，并與單純吸入沙美特羅氟替卡松50/500進(jìn)行比較，現(xiàn)將臨床療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2O12年12月本院呼吸內(nèi)科就診的Ⅲ-Ⅳ級COPD穩(wěn)定期病患者87例，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》［2］。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并支氣管哮喘，支氣管擴(kuò)張等呼吸系統(tǒng)慢性疾病。②合并有其他臟器嚴(yán)重功能不全或其他危及生命的疾病如極度衰弱、嚴(yán)重心率失常等。③合并有青光眼。④妊娠期或哺乳期婦女。其中男55例，女32例，平均年齡(71.0±11.2)歲，隨機(jī)分為觀察組(45例)和對照組(42例)，兩組年齡，性別，病程，肺功能，合并癥等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 觀察組及對照組給予沙美特羅氟替卡松50/500(葛蘭素史克公司生產(chǎn))，早晚各一吸。觀察組另加噻托溴銨(勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)1粒，每天一吸。療程1年，每例患者均反復(fù)多次指導(dǎo)以確保能正確使用。治療期間出現(xiàn)急性加重時按AE COPD處理，穩(wěn)定后繼續(xù)原治療。

1.3 觀察指標(biāo) 患者于用藥開始前和用藥后第3、6、9、12個月進(jìn)行。①COPD Assessment Test(CAT)問卷評分。②肺功能指標(biāo):第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)，第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 11.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計數(shù)資料用χ2檢驗，組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組和對照組CAT問卷評分，以及肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC%，F(xiàn)EV1%均較治療前改善(P＜0.05)，這種改善作用是持續(xù)存在的，但觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，見表1～4)。

表1 治療前后CAT問卷評分比較(±s)

表1 治療前后CAT問卷評分比較(±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后3月 治療后6月 治療后9月 治療后12月觀察組45 30±6 19±8 18±7 19±10 18±8對照組42 28±7 22±7 22±10 21±8 22±5

表2 治療前后FEV1/FVC%比較(±s)

表2 治療前后FEV1/FVC%比較(±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后3月 治療后6月 治療后9月 治療后12月觀察組 45 43.4±7.3 61.8±9.6 61.2±7.7 63.1±7.9 62.5±8.8對照組 42 44.2±6.2 55.8±6.2 56.2±7.1 56.6±6.9 56.0±7.3

表3 治療前后FEV1%比較(±s)

表3 治療前后FEV1%比較(±s)

組別 例數(shù) 治療前 治療后3月 治療后6月 治療后9月 治療后12月觀察組 45 35.5±8.2 50.9±8.3 50.8±7.5 52.3±8.2 51.7±8.9對照組 42 36.1±8.5 46.3±6.2 46.8±7.1 47.3±6.5 47.0±5.9

表4 治療后急性加重頻數(shù)比較(n)

3 討論

COPD是氣流受限性疾病，在多種因素參與下，主要是引起氣道慢性炎癥，支氣管內(nèi)炎癥介導(dǎo)粘液的過量分泌和炎癥介質(zhì)滲出，小氣道黏膜充血水腫，平滑肌收縮，導(dǎo)致呼氣氣流受限、氣體陷閉、肺過度充氣，繼而氣道纖維化性狹窄，肺泡破壞使彈性回縮力減弱，肺泡支撐破壞使小氣道關(guān)閉，這些過程逐漸引起肺功能進(jìn)行性減退，患者的生活質(zhì)量下降。在急性加重期，感染因素占主導(dǎo)地位，主要是積極抗感染，應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑等;在穩(wěn)定期的治療是以改善通氣功能，緩解或阻止肺功能的下降，改善患者的生活質(zhì)量為目的［2］，因此，有效控制氣道慢性炎癥和持續(xù)擴(kuò)張支氣管是治療COPD穩(wěn)定期的關(guān)鍵。

沙美特羅氟替卡松50/500是吸入性長效β2受體激動劑沙美特羅和吸入型糖皮質(zhì)激素氟替卡松的混合劑。沙美特羅吸入后選擇性作用于氣道β2腎上腺素受體，激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化為CAMP，使細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度增加，進(jìn)而使支氣管平滑肌長時間保持舒張，增加FEV1［3］;沙美特羅同時可增加糖皮質(zhì)激素受體的敏感性而使其抗炎活性提高。氟替卡松吸入后通過支氣管黏膜上皮細(xì)胞膜，并與受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞核，啟動相應(yīng)基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)生具有抗炎活性的物質(zhì)，抑制氣道炎癥反應(yīng);同樣，氟替卡松可增加呼吸道β2受體的合成及上調(diào)β2受體的敏感性，從而增強(qiáng)β2受體激動劑的擴(kuò)張支氣管作用。二者的聯(lián)合可起到非常明顯的協(xié)同作用。著名的TORCH研究顯示:3年治療期間沙美特羅氟替卡松組患者的平均FEVl下降幅度最小，可更好地改善患者肺功能，從而延緩疾病進(jìn)展;患者出現(xiàn)急性加重較安慰劑組發(fā)生率低。

噻托溴銨是一種新型長效抗膽堿能藥物，具有劑量依賴性并可維持長達(dá)24 h以上，它與M1和M3受體親和力強(qiáng)大而持久，而與M2受體親和力弱而短暫，其獨特的藥代動力學(xué)選擇避免了阻斷M2受體所引起的與心臟有關(guān)的不良反應(yīng)，卻可持續(xù)抑制支配支氣管的迷走神經(jīng)，使痙攣的支氣管平滑肌舒張，粘液分泌減少，顯著改善氣流受限，減少氣體陷閉，從而改善COPD患者的臨床癥狀［4-6］。此外，有研究還表明，噻托溴銨具有抑制氣道平滑肌重塑、抗炎作用［7］。著名的UPLIFT研究顯示:對于COPD患者，為期4年的噻托溴銨治療可以改善患者的肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重。

由于噻托溴銨、沙美特羅、氟替卡松作用機(jī)制不同，從不同方面改善COPD患者病情，而且有互相增效作用，一起使用效果更好。本研究也表明，噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅氟替卡松50/500治療Ⅲ-Ⅳ級COPD穩(wěn)定期患者，較單用沙美特羅氟替卡松50/500更好地持續(xù)改善病患者的癥狀及肺功能，提高病患者的生活質(zhì)量，減少急性加重的風(fēng)險，可作為穩(wěn)定期COPD長期治療的有效手段。

［1］ 陸再英，鐘南山．內(nèi)科學(xué)．第7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:62-68．

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30:8-17．

［3］ Watkins M，Wire P，Yates J，et al.Suatained FEV1 increase in COPD patients induced by Salmeterol 50 mcg twice daily via the Diskus inhaler［abstract］.Am J Resp Crit Med，2002，165(8 suppl):A228．

［4］ Calverley PMA，Lee A，et al.Effect of tiotropium bromide on circadian variation in airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease.Thorax，2003，58:855-860．

［5］ Anzueto A，Tashkin D，Menjoge S，Kesten S.One-year analysis of longitudinal changes in spirometry in patients with COPD receiving tiotropium.Pulm Pharmacol Ther，2005，18:75-81．

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［7］ Maltais F，Hamilton A，Marciniuk D，et al.Improvements in symptom-limited exercise performance over 8h with once-daily tiotropium in patients with COPD．Chest，2005，128(3):1168-1178．