肝癌肝硬化患者生化、凝血指標(biāo)與Child-Pugh分級之間的相關(guān)性

陳 欣 劉懷平 劉樹業(yè) (天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170)

肝癌肝硬化患者常存在肝功能異常，肝病會導(dǎo)致凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)的失衡，表現(xiàn)為多種凝血指標(biāo)的異常。因此監(jiān)測其生化指標(biāo)和凝血指標(biāo)的改變在臨床上有一定的價值。本研究旨在探討肝癌肝硬化患者肝功能各生化指標(biāo)和凝血指標(biāo)的變化及其與Child-Pugh肝功能分級積分之間的相互關(guān)系，為臨床評價患者的肝功能及預(yù)后提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年10月至2010年11月在本院肝膽病院住院的慢性肝病肝硬化合并肝癌患者135例。其中男102例，女33例，平均年齡62.6歲。按肝硬化肝功能Child-Pugh分級，A級54例，B級36例，C級45例。健康對照組30例為排除肝病的健康體檢者，其中男17例，女13例，平均年齡64.5歲，均采用空腹血清。所有患者都進行Child-Pugh分級〔1〕。

1.2 方法 肝功能生化指標(biāo)采用羅氏MODULAR P-800生化分析儀進行測定;在測定生化指標(biāo)的同時，均進行凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)指標(biāo)的測定，凝血項目采用STA-R血凝儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析及直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 Child-Pugh肝功能分級與肝功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)的關(guān)系與對照組比較，A級、B級和C級各指標(biāo)均明顯升高(P＜0.05，P＜0.01);與A級比較，B級各指標(biāo)均明顯升高(P＜0.01);與B級比較，C級各指標(biāo)均明顯升高(P＜0.01，P＜0.05)。結(jié)果表明，Child-Pugh A級肝功能基本正常，隨著肝臟損害程度的加重，其肝功能障礙越來越明顯。見表1。

表1 Child-Pugh分級各項生化指標(biāo)和凝血指標(biāo)的測定結(jié)果(±s，n=135)

表1 Child-Pugh分級各項生化指標(biāo)和凝血指標(biāo)的測定結(jié)果(±s，n=135)

與對照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與A級組比較:3)P＜0.01;與B級組比較:4)P＜0.01，5)P＜0.05

指標(biāo) 總蛋白(TP)(g/L)白蛋白(ALB)(g/L)球蛋白(ALB)/GLB ALT/AST 5'NT(U/L)ADA(U/L)TBA(mmol/L)TBIL(μmol/L)對照組(n=30)73.65±2.11 43.43±0.66 1.67±0.22 1.43±0.18 8.25±1.02 3.22±0.85 1.22±0.56 12.33±2.12 Child-Pugh分級A級(n=54)65.33±2.042)37.52±0.522) 1.31±0.182) 0.78±0.082) 15.54±2.052) 8.86±0.992) 10.23±1.662)16.33±2.442)B級(n=36)61.42±1.882)3)31.11±0.862)3)0.90±0.122)3)0.65±0.092)3)25.38±3.222)3)13.42±1.222)3)23.68±2.672)3)24.34±3.162)3)C級(n=45)55.22±1.762)4)26.12±1.112)4)0.77±0.102)4)0.55±0.072)4)46.87±4.042)4)18.36±2.542)4)68.47±4.732)4)35.60±4.312)4)指標(biāo) CHE(U/L)P-ALB(mg/ml)MAO(U/L)ATRYP(mg/dl) PT(s) APTT(s) TT(s) Fbg(g/L)對照組(n=30)8 706.4±86.6 30.55±2.59 7.06±1.02 146.3±10.21 11.30±2.01 30.40±3.46 13.21±2.06 3.87±1.34 Child-Pugh分級A級(n=54)5 023.4±76.72)21.61±2.042) 9.20±1.552)180.6±14.542)12.44±2.051)35.13±4.662)16.24±3.142) 3.26±1.202)B級(n=36)4016.7±68.92)3)11.48±1.862)3)13.11±2.132)3)223.7±18.502)3)19.44±3.112)3)48.51±4.982)3)21.62±4.112)4)2.59±0.972)3)C級(n=45)2 948±64.42)4)6.73±2.012)4)22.45±3.662)4)270.6±22.52)4)22.40±4.402)5)53.01±5.342)5)24.56±4.672)4)2.09±0.882)4)

2.2 肝癌肝硬化患者肝功能各生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)與肝功能Child-Pugh積分之間的相關(guān)性分析 見表2。TP、ALB、ALB/GLB、ALT/AST、CHE、P-ALB 和 Fbg與 Child-Pugh積分均呈顯著負相關(guān);指標(biāo)5'NT、ADA、TBA、TBIL、MAO、ATRYP、PT、APTT和TT與Child-Pugh積分均呈顯著正相關(guān)。

表2 肝功能各生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)與Child-Pugh積分的相關(guān)性

3 討論

肝癌肝硬化代償期肝功能大多正常或有輕度異常，失代償期多有較全面的損害，重癥者血清膽紅素會有不同程度增高，并且與肝硬化的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)〔2〕。血清TP合成功能降低，TP正常、降低或增高，但清蛋白降低、GLB增高，清蛋白降低到一定程度時，患者可出現(xiàn)較易或難消退的腹水。肝酶學(xué)檢查，氨基轉(zhuǎn)移酶常有輕、中度增高，一般以ALT增高較顯著，肝細胞嚴(yán)重壞死時則AST活力高于ALT。肝癌肝硬化患者清蛋白合成能力下降而發(fā)生較強體液免疫導(dǎo)致球蛋白升高，引起清蛋白與球蛋白比例倒置，比值逐漸下降。

本研究說明當(dāng)肝細胞嚴(yán)重病變、壞死時，線粒體內(nèi)AST便釋放出血。輕型肝炎時ALT與AST比例上升，重癥肝炎時兩者比值下降，因此測定該比值可作為判斷肝損害嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本研究表明，肝功能Child-Pugh分級A與B和C級之間存在顯著差異，其與肝功能Child-Pugh積分也呈顯著正相關(guān)〔3〕。

5'-NT是催化核苷酸分子中磷酸鍵水解的一種特異性磷酸酶，廣泛存在于各種組織細胞膜上，在肝膽系統(tǒng)發(fā)生病變時，其釋放的5'-NT經(jīng)膽汁酸作用后進人血液循環(huán)，使血清中的5'-NT活性升高。5'-NT在肝臟疾病診斷中是一項較敏感的指標(biāo)〔4〕。

TBA是膽汁中存在的一類膽烷酸的總稱，是膽固醇在肝臟分解代謝的產(chǎn)物，并由肝臟分泌隨膽汁排人腸腔，絕大部分TBA被腸壁吸收人血，正常人肝細胞又能有效地從血液中攝取膽汁酸，形成膽汁酸的腸肝循環(huán)，因此血液中膽汁酸含量很少。當(dāng)肝細胞受損時，膽汁酸不能有效地排出，則血液中膽汁酸升高。故血清膽汁酸的水平能反映肝實質(zhì)性損傷的程度。本研究表明，各級肝癌肝硬化患者各組總膽汁酸明顯高于對照組〔5〕。

MAO廣泛存在于肝、腎、腦等組織中，是由黃素蛋白和輔酶黃素蛋白腺嘌呤二核苷酸組成的含銅蛋白質(zhì)，在膠原形成過程中，參與膠原成熟最后階段的架橋形成，使膠原和彈性硬蛋白結(jié)合，形成纖維后MAO逸脫，導(dǎo)致血清中MAO活性升高，正常情況下膠原蛋白的合成和分解處于動態(tài)平衡，人體受到肝炎病毒感染后，引起肝內(nèi)慢性炎癥性刺激而產(chǎn)生纖維組織增生，肝纖維化時膠原合成增多，其總量的增加與肝纖維化程度呈正相關(guān)〔6〕。血清MAO活性高低能反映肝纖維化的程度，是診斷肝硬化的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，肝癌肝硬化患者，MAO的活性明顯增高，故MAO活性測定能反應(yīng)肝纖維化的生化過程，對肝硬化的診斷、病程、療效觀察和隨訪有重要價值。

血清ATRYP是由肝臟合成的一種糖蛋白，在血清中為a1-球蛋白的主要成分。它是一種防御性蛋白質(zhì)，可通過對各種蛋白酶的抑制作用，保護組織免受蛋白酶破壞，從而維持機體內(nèi)環(huán)境平衡穩(wěn)定。本文結(jié)果提示ATRYP的測定可作為早期診斷癌癥的一種非特異性血清學(xué)指標(biāo)。癌癥患者中ATRYP增高的機制尚不清楚，目前傾向于用代償機制解釋?？赡苁怯捎谀[瘤細胞大量、快速增殖，使腫瘤組織釋放大量蛋白水解酶，刺激ATRYP應(yīng)激性增加，抑制蛋白分解，從而控制腫瘤細胞增殖擴散的一種應(yīng)激性反應(yīng)〔7〕。然而，由于血清ATRYP是一種急性反應(yīng)性蛋白，在任何急性炎癥、創(chuàng)傷、妊娠期均可增高，故在考慮癌癥的診斷意義時，必須排除其他全身性感染因素和其他應(yīng)激情況。

血管、血小板、凝血、抗凝血以及纖維蛋白溶解系統(tǒng)的相互作用與動態(tài)平衡，保持了凝血系統(tǒng)的完整性。肝臟在其中起著重要的調(diào)節(jié)作用。肝臟不僅是機體代謝的重要器官，也是除Ⅷ因子和Ca2+以外所有凝血因子合成的重要場所。肝硬化時，肝細胞充血、水腫，纖維組織增生，肝細胞損害明顯，有時伴有肝細胞的缺血壞死，肝細胞壞死越多、面積越大，蛋白合成能力下降，導(dǎo)致凝血因子合成越少，從而使凝血因子的水平迅速降低。肝癌肝硬化患者PT、TT、APTT明顯延長，F(xiàn)ib含量減少。肝細胞嚴(yán)重損害及門脈高壓等原因?qū)е戮S生素K吸收障礙，維生素K嚴(yán)重缺乏則導(dǎo)致肝細胞合成羥基化酶減少或羥基化酶與其輔酶維生素K之問的反應(yīng)減弱，引起機體內(nèi)多種凝血因子合成障礙，導(dǎo)致多種凝血因子缺乏。同時肝硬化時肝素酶合成障礙，肝素滅活能力下降，血漿中肝素含量升高，也會導(dǎo)致PT、TT、APTT延長，F(xiàn)ib含量減少。本結(jié)果顯示肝功能分級越差，凝血障礙越明顯。PT反映凝血因子I、Ⅱ、V、Ⅶ、X的含量或循環(huán)抗凝物質(zhì)存在，不僅是單純外源性凝血系統(tǒng)的試驗指標(biāo)，也是反映肝臟合成儲備病變程度的一個重要指標(biāo)，PT隨著病情的加重而逐漸延長，肝癌肝硬化患者的PT延長最為明顯，表示肝細胞受損嚴(yán)重〔8〕。

肝功能Child-Pugh分級積分變化綜合肝臟生化指標(biāo)、凝血指標(biāo)和臨床癥狀，能更好地反映肝臟功能狀態(tài)，指標(biāo)間存在一定的相互關(guān)系，還待進一步研究。

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2 葉維法，鐘振義.臨床肝膽病學(xué)〔M〕.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1996:256-69.

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7 王慶國，李玉強，滕曉梅，等.血清α1-抗胰蛋白酶測定對原發(fā)性肝癌診斷及療效觀察的臨床價值〔J〕.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2008;29(9):241-3.

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