辛伐他汀對(duì)糖尿病腦梗死患者血清內(nèi)皮素－1、一氧化氮、循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的影響及時(shí)效關(guān)系＊

陳建權(quán)，孔令希，溫會(huì)新，陳玉芹，劉春梅，陳文剛

(河北省唐山市玉田縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)，河北 唐山 064100)

他汀類藥物作為3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，在心、腦血管疾病的防治中廣泛應(yīng)用，并且在抗炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等方面也顯示出有益的作用[1]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，由于膽固醇的合成具有晝夜節(jié)律，合成高峰在夜間，因此對(duì)他汀類藥物服用方法均推薦給予晚間頓服。然而對(duì)于這一推薦用法的效應(yīng)目前臨床缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。且時(shí)辰藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心血管藥物(部分降壓藥、抗心絞痛藥物及強(qiáng)心苷)、降血糖藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥物、抗腫瘤藥物晨起應(yīng)用優(yōu)于其他時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用[2]。因此，我科研組設(shè)計(jì)前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，選擇168例糖尿病腦梗死患者，以辛伐他汀作為他汀類口服藥物的代表用藥，觀察不同時(shí)間給藥對(duì)糖尿病腦梗死患者血清內(nèi)皮素 －1(ET－1)、一氧化氮(NO)、外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)水平的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選標(biāo)準(zhǔn):已確診為2型糖尿病，經(jīng)臨床、CT及MRI證實(shí)為腦梗死;經(jīng)臨床、CT及MRI證實(shí)為腦梗死，同時(shí)又診斷為2型糖尿病;剔除嚴(yán)重卒中院內(nèi)死亡及評(píng)估出院存活不3個(gè)月者，剔除無(wú)癥狀腦梗死(缺乏臨床癥狀體征)，剔除嚴(yán)重心臟病，剔除嚴(yán)重高血壓，剔除用藥過(guò)程中因出現(xiàn)藥物過(guò)敏反應(yīng)而停藥者(剔除者仍計(jì)為不良反應(yīng))，以及不配合治療而自行停藥者。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重心、肝(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限3倍)、腎疾患(肌酐超過(guò)正常上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長(zhǎng)者;依從性差，難以完成治療者;生命垂危，不能完成療;免疫功能缺陷者。采用雙盲前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，選擇我院神經(jīng)內(nèi)科病房2010年6月至2012年8月住院的糖尿病腦梗死患者168例，分為對(duì)照A組40例、對(duì)照B組44例、治療A組43例、治療B組41例。各組患者性別、年齡、病程、病情程度等方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者糖尿病治療均為規(guī)范諾和銳30R注射治療，定期監(jiān)測(cè)血糖并調(diào)整劑量。對(duì)照A組給予安慰劑20mg，每早1次;對(duì)照B組給予安慰劑20mg，每晚1次;治療A組給予辛伐他汀20mg，每早1次;治療B組給予辛伐他汀20mg，每晚1次。安慰劑由唐山王清任醫(yī)藥集團(tuán)公司提供，辛伐他汀片為杭州默沙東制藥有限公司產(chǎn)品(批號(hào)為H19990366)。高血壓患者口服降壓藥物控制血壓，及時(shí)監(jiān)測(cè)血壓調(diào)整用藥。連續(xù)服藥24周，分別于入院當(dāng)天、24周時(shí)進(jìn)行評(píng)估。所有受試者均于治療前后作相關(guān)血液檢查，并由同一操作者對(duì)所有患者使用同一方法測(cè)定右側(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑。所有研究對(duì)象在試驗(yàn)期間保持平時(shí)的生活和飲食習(xí)慣，不用影響血脂代謝和血管內(nèi)皮功能的藥物。用藥前后監(jiān)測(cè)心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶及與他汀類有關(guān)的副反應(yīng)。分別于患者入院時(shí)和治療24周，清晨抽取患者空腹靜脈血6 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定NO，ET－1，CEC計(jì)數(shù)。試驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照操作規(guī)程操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS17.0軟件處理。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 4組患者治療前后血清NO，ET－1，CEC比較(±s)

表1 4組患者治療前后血清NO，ET－1，CEC比較(±s)

ET－1(ng/mL) NO(μmol/L) CEC(個(gè) /0.9μL)組別治療A組(n=43)治療B組(n=41)對(duì)照A組(n=40)對(duì)照B組(n=44)治療前94.39 ± 10.57 94.41 ± 10.62 94.42 ± 10.56 94.32 ± 10.56治療后74.91 ± 7.63 64.83 ± 7.60 94.49 ± 10.60 94.49 ± 10.60 t值3.17 3.21 0.15 0.17 P＜ 0.05＜ 0.05＞ 0.05＞ 0.05治療前48.73 ± 8.84 47.97 ± 8.81 48.81 ± 8.89 48.83 ± 8.90治療后69.78 ± 8.35 56.98 ± 8.29 50.53 ± 8.07 49.84 ± 8.87 t值5.73 3.67 0.12 0.14 P＜ 0.01＜ 0.05＞ 0.05＞ 0.05治療前16.19 ± 3.73 16.17 ± 3.75 16.18 ± 2.79 16.17 ± 2.80治療后7.97 ± 2.92 10.86 ± 2.73 16.22 ± 2.80 16.21 ± 2.79 t值8.93 7.03 0.17 0.17 P＜ 0.01＜ 0.01＞ 0.05＞ 0.05

3 討論

糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能受損發(fā)生在糖尿病微血管及大血管病變出現(xiàn)之前，并加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是機(jī)體中唯一直接與血流接觸的細(xì)胞，是合成NO最主要的細(xì)胞，NO參與腦血管病發(fā)生、發(fā)展。CEC數(shù)量變化可靈敏地反映血管內(nèi)皮的損傷程度，CEC數(shù)量增加，表明細(xì)胞脫落增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損[4]。當(dāng)機(jī)體血管內(nèi)皮功能下降，可損傷血管壁NO系統(tǒng)，降低NO活性，使血管內(nèi)皮依賴性舒張功能降低及血小板聚集性增高。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，NO合成不足，加重了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，而NO產(chǎn)生減少是內(nèi)皮功能障礙早期典型的特征之一[5]。ET是一種具有強(qiáng)烈縮血管作用的血管活性肽，與NO共同維護(hù)血管功能的穩(wěn)定。當(dāng)NO及ET平衡被打破，除直接引起血管痙攣外，并可增強(qiáng)血紅蛋白刺激血管痙攣?zhàn)饔肹6]。

時(shí)辰藥理學(xué)指出，機(jī)體的許多生命活動(dòng)都有周期性變化的特性，都具有一定的節(jié)律，人體的生理機(jī)能、疾病的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸與生命活動(dòng)的周期規(guī)律密切相關(guān)。給藥時(shí)間影響著藥物在機(jī)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、感受性、效應(yīng)性及毒性反應(yīng)[7]。本研究結(jié)果表明，辛伐他汀可下調(diào)血清ET－1水平，升高血清NO水平，降低血清CEC含量，且晨起服藥效果優(yōu)于晚間服藥效果。但此結(jié)果需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行臨床驗(yàn)證。

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