FDA西布曲明撤市事件及其對我國的啟示

趙東升，王 強(qiáng)，楊 凌

(中國人民解放軍第202醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110812)

西布曲明為處方藥，于1997年被美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市[1]。2010年10月8日，F(xiàn)DA卻發(fā)布了其撤市信息。筆者分析了FDA對西布曲明撤市事件的處理及其對我國藥品安全監(jiān)管的啟示。

1 事件起因

2002年3月，美國公民向FDA提交的1份要求將西布曲明撤市的請?jiān)笗袕?qiáng)調(diào)，根據(jù)FDA的藥品安全數(shù)據(jù)，自西布曲明上市后已有29例死亡報(bào)告，其中19例死于心血管不良反應(yīng);2003年9月，又提交了1份補(bǔ)充申請，強(qiáng)調(diào)了新增加的30例西布曲明心血管疾病死亡報(bào)告。至今共有49例西布曲明心血管疾病死亡報(bào)告。2005年，F(xiàn)DA對公民請?jiān)高M(jìn)行了回應(yīng)。FDA認(rèn)為心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭和心律失常在肥胖患者中是很常見的，盡管西布曲明和這些心血管事件的因果關(guān)系從生物學(xué)及藥理學(xué)角度上看具有一定的合理性，但肥胖患者自身出現(xiàn)上述事件的概率就很高，故僅依靠FDA的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)來判定西布曲明提高了患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有一定局限性，最終FDA拒絕了該請?jiān)竅2]。但同時(shí)FDA也對該藥品的標(biāo)簽進(jìn)行了修改，發(fā)布了致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的一封信，并表示會繼續(xù)對西布曲明的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，隨時(shí)溝通風(fēng)險(xiǎn)信息。

2 處理行動

2.1 2009年審查SCOUT初始試驗(yàn)數(shù)據(jù)

西布曲明心血管風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果研究(SCOUT)的目的就是研究藥品相對于安慰劑的心血管風(fēng)險(xiǎn)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)研究，于2003年1月到2009年3月在歐洲、拉丁美洲、澳大利亞開展。該研究約有10 000名受試者，年齡不小于 55 歲，27 kg/m2≤BMI≤45 kg/m2，或 25 kg/m2≤BMI≤27 kg/m2但腰圍較粗。所有受試者都具有心血管疾病史(冠狀動脈疾病、中風(fēng)、外周動脈閉塞)和/或2型糖尿病史并伴有至少1種心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(高血壓、高血脂等)[2]。FDA于2009年11月中旬獲得了該試驗(yàn)的初始數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了初步審查。SCOUT初始審查結(jié)果顯示，使用西布曲明的患者出現(xiàn)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)為11.4%，而安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)為10%。這種差距超過了FDA的預(yù)期，表明西布曲明可能會導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加[3]。FDA計(jì)劃繼續(xù)對該試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，并隨時(shí)公布其審查結(jié)果。

2.2 2010年1月公布中期審查結(jié)果

2010年1月21日，F(xiàn)DA公布了對SCOUT試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步審查結(jié)果。FDA對數(shù)據(jù)進(jìn)行了亞組分析，共分為3個(gè)亞組:只有糖尿病史的患者(DM only subgroup);只有心血管疾病史的患者(CV only subgroup);既有心血管病史又有糖尿病史的患者(DM+CV subgroup)。結(jié)果見表 1[4]。

根據(jù)這一審查結(jié)果，F(xiàn)DA認(rèn)為西布曲明導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加只是針對有心血管疾病史的患者。雖然西布曲明的藥物標(biāo)簽上已有對具有心血管疾病史患者的警告信息，但基于該次審查結(jié)果，F(xiàn)DA要求生產(chǎn)商在已有藥物標(biāo)簽上增加一條新的禁忌證:西布曲明不能用于有心血管疾病史的患者，包括冠狀動脈疾病(冠心病)、中風(fēng)或短暫性缺血、心律失常、充血性心力衰竭、外周動脈疾病、高血壓患者(＞145/90mmHg)。由于SCOUT研究結(jié)果的分析工作仍在進(jìn)行，且生產(chǎn)商于2010年3月向FDA提交最終的研究報(bào)告，F(xiàn)DA繼續(xù)對該研究數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，并于2010年9月召開咨詢委員會會議匯報(bào)對SCOUT研究數(shù)據(jù)的最終審查結(jié)果，對西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行評價(jià)，以決定是否應(yīng)該采取其他的監(jiān)管措施。

表1 SCOUT研究心血管事件結(jié)果的亞組分析

2.3 生產(chǎn)商提交REMS

2010年8月，基于FDA 1月21日的決定，生產(chǎn)商向FDA提交了1份西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)評估與減低計(jì)劃(REMS)，包括發(fā)放致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的一封信、對患者進(jìn)行監(jiān)測的工具以及對西布曲明的使用進(jìn)行限制，主要的減低措施包括特定患者篩選、患者監(jiān)測、對使用西布曲明2～3個(gè)月卻沒有獲得效果的患者停止使用。但FDA卻有不同的看法:特定患者的篩選，對于那些已知有心血管疾病史的患者已在藥物的處方過程中得以執(zhí)行，而對于那些具有潛在心血管疾病(在處方時(shí)沒有癥狀表現(xiàn))的患者，F(xiàn)DA認(rèn)為并不能確保在處方藥物時(shí)得以發(fā)覺;對于限制西布曲明的使用，大部分患者并不需要長期使用西布曲明，且患者即使在短期內(nèi)使用西布曲明同樣面臨心血管風(fēng)險(xiǎn);對于對患者進(jìn)行監(jiān)測。SCOUT研究的數(shù)據(jù)并不支持對患者血壓和心率進(jìn)行監(jiān)測。此外，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者都具有潛在的和無癥狀的心血管疾病，故最終得出結(jié)論認(rèn)為該REMS并不能有效地降低西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2.4 召開咨詢委員會會議

2010年9月15日，F(xiàn)DA召開了咨詢委員會會議，對SCOUT研究的數(shù)據(jù)及西布曲明是否撤回等問題進(jìn)行了討論。FDA對SCOUT研究數(shù)據(jù)的最終審查結(jié)果顯示，西布曲明相比安慰劑導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括心肌梗死、中風(fēng)、心臟驟停、心血管死亡等提高了16%，而平均體重下降比率(即有效性)卻只比安慰劑提高了2.5%。因此，F(xiàn)DA認(rèn)為西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)大于效益[5]。最終咨詢委員會以8∶6的投票結(jié)果要求將西布曲明撤市。同時(shí)，F(xiàn)DA在其網(wǎng)站上發(fā)布了風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施。對于醫(yī)師:停止處方西布曲明;聯(lián)系目前正在使用西布曲明的患者告知他們停止用藥;告知患者關(guān)于西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)信息;為患者選擇其他的治療措施;要明確使用西布曲明可能出現(xiàn)的心血管事件，對出現(xiàn)心血管事件癥狀和信號的患者進(jìn)行評估;通過FDA的MedWatch網(wǎng)站上報(bào)任何有關(guān)西布曲明的不良反應(yīng)。對于患者:停止使用西布曲明，和醫(yī)師溝通采取其他的治療措施;有任何關(guān)于西布曲明的疑問盡快和醫(yī)師進(jìn)行溝通;如果有胸痛、心悸、心律失常、眩暈等癥狀立刻告知醫(yī)師;根據(jù)聯(lián)邦藥品處理指南銷毀從未使用過的西布曲明;通過FDA的MedWatch網(wǎng)站上報(bào)任何有關(guān)西布曲明的不良反應(yīng)。

3 對我國的啟示

3.1 重視藥品風(fēng)險(xiǎn)管理策略的應(yīng)用

首先，通過公民請?jiān)缸R別西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)信號，F(xiàn)DA對風(fēng)險(xiǎn)信號進(jìn)行分析后立即采取了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施，如發(fā)布致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的一封信，修改藥物標(biāo)簽等，盡量降低藥品風(fēng)險(xiǎn)。其次，F(xiàn)DA對西布曲明已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了審查，對西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行了評估，要求在藥物標(biāo)簽上增加禁忌證以及要求生產(chǎn)商提交REMS等。最后，F(xiàn)DA召開了咨詢委員會會議，確定了西布曲明提高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的事實(shí)，而后立即作出決定將西布曲明撤市，并對醫(yī)師和患者提出了系列風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)措施，以最小化該藥品的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，F(xiàn)DA對西布曲明進(jìn)行了完善的風(fēng)險(xiǎn)管理。

3.2 決策是基于實(shí)證的結(jié)果

從西布曲明的整個(gè)撤市過程來看，F(xiàn)DA的每個(gè)決定都是基于實(shí)證的直接結(jié)果。首先在發(fā)現(xiàn)信號之初，F(xiàn)DA認(rèn)為并沒有充足的證據(jù)證明西布曲明提高了患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，拒絕了公民請?jiān)浮Ｆ浯?，F(xiàn)DA對SCOUT研究數(shù)據(jù)的審查結(jié)果顯示，西布曲明導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的增加只是針對有心血管疾病史的患者，F(xiàn)DA立即要求在已有藥物標(biāo)簽上增加相應(yīng)的禁忌證，并要求企業(yè)提交REMS，以有效降低藥品風(fēng)險(xiǎn)。最后，F(xiàn)DA對SCOUT研究的最終審查結(jié)果顯示，西布曲明的風(fēng)險(xiǎn)大于效益，隨即要求將西布曲明撤市。基于實(shí)證的直接證據(jù)是FDA決策的前提條件。

我國現(xiàn)階段正是藥品風(fēng)險(xiǎn)的高發(fā)期，只有對藥品進(jìn)行完善的風(fēng)險(xiǎn)管理，才能有效地降低藥品風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險(xiǎn)最小化。同時(shí)，我國藥品監(jiān)管部門更應(yīng)重視藥品循證理念的應(yīng)用，確保每個(gè)監(jiān)管措施的出臺都是科學(xué)、合理、基于實(shí)證的，以此提高我國藥品安全監(jiān)測的能力和水平，確保公眾用藥安全。

[1]FDA.Questions and Answers:FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia(sibutramine)[EB/OL].[2010－10－08].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm228747.htm.

[2]FDA.Memorandum to the File NDA 20－632 Meridia(sibutramine hydrochloridemonohydrate)[EB/OL].[2010 －10 －04].http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCm228795.pdf.

[3]FDA.Early Communication about an Ongoing Safety Review of Meridia(sibutramine hydrochloride) [EB/OL] .[2010－02－22] .http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patientsand Providers/Drug Safety Information for Heathcare Professionals/ucm191650.htm.

[4]FDA.Follow －Up to the November 2009 Early Communication about an Ongoing Safety Review of Sibutramine，Marketed as Meridia[EB/OL].[2010 －01 －21].http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/Postmarket Drug Safety Information for Patientsand Providers/Drug Safety Information for Heathcare Professionals/ucm198206.htm.

[5]FDA.FDA Drug Safety Communication:FDA Recommends Against the Continued Use of Meridia(sibutramine)[EB/OL].[2010－10－08].http://www.fda.gov/Drugs/Drug Safety/ucm228746.htm.