小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗病毒在高齡早期重癥乙肝患者中的療效及安全性

傅佑鼎 (文昌市人民醫(yī)院感染控制辦公室，湖南 文昌 571300)

重型乙型肝炎病情復(fù)雜、兇險(xiǎn)，病死率較高，特別是在老年人群中，常引起其他器官衰竭，甚至死亡〔1〕。糖皮質(zhì)激素因其特異性的抗炎作用，抑制內(nèi)毒素血癥，可穩(wěn)定細(xì)胞膜避免肝細(xì)胞崩解壞死，但在重型肝炎的治療中存在一定的爭(zhēng)議，可能增加治療期間感染、上消化道出血以及誘發(fā)病毒復(fù)制等。本研究觀察小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗病毒治療高齡早期重癥肝炎患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2008年1月至2012年5月我科住院治療的老年早期重癥乙型肝炎患者28例，男24例，女4例，年齡61～75歲，平均(67.2±5.9)歲。按中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《病毒性肝炎防治方案》標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，患者均符合早期重型乙型肝炎的基本條件，血清膽紅素超過正常值10倍，凝血酶原活動(dòng)度30% ～40%，伴有嚴(yán)重乏力、黃疸加深以及消化道癥狀等，但未合并肝性腦病、腹水。排除合并其他幾種類型的肝炎病毒，或者有自身免疫性、酒精性、膽汁淤積性肝病，以及因惡性腫瘤、結(jié)石等造成的梗阻性黃疸。

1.2 治療方法患者入院給予拉米夫定抗病毒治療(100 mg/d)，糖皮質(zhì)激素(琥珀酸氫化可的松5 mg·kg－1·d－1或甲潑尼龍1 mg·kg－1·d－1)靜脈滴注，患者血液總膽紅素(TBiL)降低超過1/3時(shí)開始減少糖皮質(zhì)激素用量，以3 d為減量間隔周期，琥珀酸氫化可的松每次降低50～100 mg或甲潑尼龍每次降低10～20 mg，直至琥珀酸氫化可的松100 mg/d或甲潑尼龍20 mg/d，靜脈用藥療程控制在2 w，改為口服強(qiáng)潑尼松20 mg/d，同樣每3 d減量5 mg，最低5 mg維持，總療程控制在8 w左右。5%碳酸氫鈉漱口預(yù)防真菌感染，加用質(zhì)子泵抑制劑等藥物預(yù)防消化道潰瘍，小劑量利尿劑預(yù)防水鈉潴留等對(duì)癥支持治療，以患者痊愈出院或死亡為觀察終點(diǎn)。

1.3 研究方法記錄患者入院時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)，包括TBiL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，凝血酶原時(shí)間(PT)和活動(dòng)度(PTA)等，根據(jù)公式計(jì)算PTA，即(正常對(duì)照PT－8.7)/(實(shí)際PT－8.7)×100%，治療期間每周檢查血清生化全套，記錄上述指標(biāo)的變化情況。觀察治療后消化道、黃疸、乏力等癥狀的改善情況，并記錄平均時(shí)間。采用熒光定量PCR分析法分別檢測(cè)治療前后HBV DNA水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t檢驗(yàn)和F檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患者治療期間 TBiL、ALT、PT和PIA變化分析 治療1 w，患者 TBiL、ALT、PT即出現(xiàn)下降趨勢(shì)，PTA 也有提高;治療8 w時(shí)，上述指標(biāo)均有顯著改善(P＜0.05)。見表1。

表1 治療期間TBiL、ALT、PT和PTA變化分析(± s，n=28)

表1 治療期間TBiL、ALT、PT和PTA變化分析(± s，n=28)

時(shí)間 TBiL(μmol/L)ALT(U/L) PT(s) PTA(%)治療前362.8±110.2 721.1±457.2 18.2±3.4 31.1±9.0治療1 w 331.5±95.2 517.1±258.2 17.4±3.2 39.1±8.6治療2 w 255.9±76.3 351.1±102.2 16.3±1.9 46.1±7.9治療4 w 160.2±85.1 151.1±56.2 15.1±1.8 50.1±8.0治療8 w 68.5±24.2 112.1±42.2 13.4±2.2 57.1±12.5 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05 ＜0.05

2.2 治療后患者改善及并發(fā)癥情況 28例患者死亡5例，消化道癥狀改善平均為(6.2±1.4)d，黃疸消退平均為(35.2±10.9)d。11例患者治療早期有Cushion綜合征面容隨激素使用量降低后逐漸消退;感染2例，肝性腦病和上消化出血各1例，肝腎綜合征1例;未出現(xiàn)股骨頭壞死，真菌性感染等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療前患者血清HBV DNA水平 為(6.6±1.4)log10 copy/ml，治療結(jié)束時(shí)為(7.0±1.2)log10 copy/ml，無顯著性差異(t=0.935，P ＞0.05)。

3 討論

重型肝炎病理過程和機(jī)制主要為原發(fā)性免疫性肝細(xì)胞損傷和繼發(fā)性微循環(huán)障礙，首先因細(xì)胞毒性T細(xì)胞免疫破壞作用，導(dǎo)致大量肝細(xì)胞凋亡(一次打擊);炎性因子水平升高，導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微環(huán)境障礙和血栓形成，引起肝細(xì)胞缺血性壞死(二次打擊)，隨著肝衰竭，出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥(三次打擊)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，重型肝炎患者血液皮質(zhì)醇水平較低，引起自身免疫反應(yīng)過強(qiáng)，使炎性細(xì)胞損傷肝細(xì)胞〔3〕。糖皮質(zhì)激素在高齡重癥肝炎的治療中具有以下幾個(gè)作用:①抑制T細(xì)胞等功能，延緩體內(nèi)過強(qiáng)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而降低高齡患者的肝細(xì)胞損傷;②抑制單核-吞噬細(xì)胞活性，降低炎癥因子水平，避免繼發(fā)性肝內(nèi)微環(huán)境障礙的發(fā)生;③穩(wěn)定老年患者的肝細(xì)胞膜。

有學(xué)者〔4〕認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法后減量維持可能引起激素相關(guān)副作用。本研究說明糖皮質(zhì)激素可避免肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死，避免肝功能快速進(jìn)行性惡化，為肝細(xì)胞再生，肝功能恢復(fù)贏得寶貴時(shí)間，同時(shí)也有利于改善消化道癥狀及黃疸消退。劉艷麗等〔5〕在重型肝炎的早期研究中指出，糖皮質(zhì)激素治療效果顯著，且不會(huì)增加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究與之相似，激素相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)較少，一方面與激素治療期間采用5%碳酸氫鈉漱口預(yù)防真菌感染，加用質(zhì)子泵抑制劑等藥物預(yù)防消化道潰瘍等預(yù)防性措施有關(guān)〔6〕。另一方面，由于重癥肝炎本身可引起感染、上消化道出血等并發(fā)癥，因此難以確定是重型肝炎病情加重還是糖皮質(zhì)激素治療的副作用。

重癥肝炎可引起持續(xù)高水平的HBV復(fù)制，導(dǎo)致持續(xù)的肝細(xì)胞損傷，甚至在再生過程中引起肝細(xì)胞再次壞死〔7〕。本研究在小劑量糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合拉米夫定抗病毒治療，一方面避免了糖皮質(zhì)激素可能引起的病毒高水平復(fù)制過程;同時(shí)避免肝細(xì)胞內(nèi)和血清中病毒負(fù)荷量增加，在一定程度上避免了病毒感染新生肝細(xì)胞，并降低了肝細(xì)胞表面靶抗原的表達(dá)，從而有利于減輕重癥肝炎的炎性壞死、纖維化過程。

1 連曉明，莫金榮.阿德福韋酯治療老年慢性乙型肝炎的臨床療效分析〔J〕. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012;39(17):4604-5，4608.

2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華肝臟病雜志，2011;19(1):13-4.

3 李映菊，汪煜華，彭忠田.糖皮質(zhì)激素治療早期重型肝炎最佳方案初探〔J〕.南華大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010;38(1):80-3.

4 梁艷麗，梅存金，程 輝.糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的療效評(píng)價(jià)〔J〕.淮海醫(yī)藥，2008;26(3):200-20.

5 劉艷麗.糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎臨床分析〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)藥，2008;3(1):116.

6 劉 波，董 靜，楊家宏，等.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合生長激素治療慢加亞急性肝衰竭臨床觀察〔J〕.實(shí)用肝臟病雜志，2009;12(5):350-1，354.

7 黃 平，楊永峰，鐘化平.恩替卡韋和拉米夫定治療慢性重型肝炎的臨床觀察〔J〕. 肝臟，2008;13(1):85-7.