中西藥聯(lián)合治療多囊卵巢綜合征所致不孕臨床觀察

朱 怡 杭州市紅十字會醫(yī)院婦產科 杭州 310003

王香桂 浙江省中醫(yī)院婦科

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以持續(xù)性無排卵、高雄激素或胰島素抵抗為特征的內分泌紊亂的癥候群；臨床上患者多因月經失調、不孕而就診。無排卵或偶有排卵是導致該病患者不孕的關鍵。氯米芬（Clomiphene Citrate，CC）常用于促排卵治療[1]。但單用氯米芬誘發(fā)排卵療效欠佳，其原因可能與CC通過影響子宮內膜血供、內膜厚度及組織學類型等使子宮內膜容受性下降有關[2]。同時PCOS患者伴有促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和睪酮（testosterone，T）水平升高等內分泌異常[3]，進而影響排卵及受精卵著床，導致妊娠困難。本研究采用中西藥聯(lián)合的治療方法，通過改善患者性激素水平及子宮內膜容受性，以期達到提高妊娠率的目的，從而為PCOS不孕患者的治療提供一條臨床思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 入選病例為2008年7月—2010年2月在浙江省中醫(yī)院門診就診患者，均符合多囊卵巢綜合征及不孕癥診斷標準，共40例，按就診日期從1到40編號，從隨機數(shù)字表中任意一個數(shù)開始，沿同一方向順序獲取每個編號一個隨機數(shù)字，隨機數(shù)除以組數(shù)2求余數(shù)，余數(shù)為0設為西藥組，余數(shù)為1的則為中西藥組。按上述方法分西藥組20例，年齡23～34歲，平均（27.2±2.9）歲；體質指數(shù)（BMI）20.2～26.1kg/m2，平均（22.6±1.5）kg/m2；月經周期＜35 天 1例，～60天14例，＞60天5例（均曾服黃體酮）；中西藥組 20例，年齡 24～31 歲，平均（27.4±2.2）歲；BMI 20.2～26.8kg/m2，平均（22.4±2.0）kg/m2；月經周期＜35天1例，～60天15例，＞60天4例（3例曾服黃體酮，1例曾行人工周期）。兩組年齡、BMI、月經周期及性激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 不孕癥診斷標準[4]育齡婦女結婚1年以上，夫婦同居，配偶生殖功能正常，不避孕而未能受孕者，為原發(fā)不孕。曾有孕產史，繼又間隔1年以上，不避孕而未懷孕者，稱為繼發(fā)不孕。

1.3 PCOS診斷標準 參照歐洲人類生殖協(xié)會（ESHRE）和美國生殖醫(yī)學協(xié)會（ASRM）于2003年在鹿特丹聯(lián)合發(fā)起PCOS研討會制定的標準：①臨床出現(xiàn)持續(xù)無排卵或偶發(fā)排卵；②臨床和/或生化指標提示存在高雄激素血癥，并排除其它可能導致高雄激素的因素（如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤和庫欣氏綜合征等）。高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)包括座瘡、多毛、肥胖，T＞0.73ng/mL。③卵巢呈多囊樣改變:雙側卵巢體積≥10cm3（長×寬×厚×0.53），一側或兩側卵巢直徑2～9mm的小卵泡＞12個。符合上述三項中的任意兩項者診斷為PCOS。

1.4 病例選擇標準 凡符合診斷標準，3個月內未服過任何激素類藥物者，并排除有其他不孕因素及影響不孕的全身性疾病者：①器質性病變，如卵巢腫瘤、垂體腫瘤，腎上腺疾病如腎上腺皮質腫瘤等。②合并嚴重心腦血管疾病、肝腎病變、生殖系統(tǒng)器質性病變、精神病或智力有障礙者。③不按用藥規(guī)定和療程配合治療者。④藥物過敏者。⑤伴有內、外生殖器疾病或異常和男方因素引起不孕者，如輸卵管因素、子宮因素等。⑥由于放化療、外科手術、基因、自身免疫等原因引起的卵巢功能的衰竭。⑦染色體異常，如特納綜合征、雄激素不敏感綜合征。

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者于自然月經或服用黃體酮撤退性出血第5天開始口服達因－35（每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇35ug，），1天1片，共21天。停藥后待撤退性出血后第5天起重復服用，連續(xù)3個月經周期。

西藥組于停服達因－35月經來潮后第5天開始口服枸櫞酸氯米芬100mg，1天1次，連續(xù)5天。若無優(yōu)勢卵泡（直徑≤10mm），月經來潮后開始下一個月經周期，1天用量改為150mg；若有優(yōu)勢卵泡而未妊娠者，則重復上述治療。不超過3個月經周期。

中西藥組枸櫞酸氯米芬服法同西藥組，另于月經來潮干凈后予補腎調經方（由促卵泡湯和促黃體湯組成）加減。于月經來潮干凈后至第15天服促卵泡湯（菟絲子、女貞子、枸杞子、浙貝各15g，皂角刺、鱉甲各 20g，三棱、莪術各 10g，當歸 12g，丹參 20g等）；月經后半期予促黃體湯（仙茅、仙靈脾各15g，當歸 12g，巴戟天、補骨脂各 15g，紫石英 30g（先煎），柴胡9g，綠梅花6g等）。均1天1劑，水煎，早晚2次分服。

兩組均于月經第12天起B(yǎng)超動態(tài)監(jiān)測卵泡大小及子宮內膜厚度；若第12～14天卵泡直徑≥18mm，且子宮內膜厚度≥8mm，可予肌注促絨毛膜性腺激素（HCG）針10 000IU，24h后B超觀察有否排卵，指導患者性生活時間。

2.2 觀察指標 ①記錄兩組患者治療后的月經、基礎體溫和妊娠情況。（注：基礎體溫測定，兩組患者均從自然月經或撤退性出血后第5天起測定基礎體溫。）②兩組治療前和達因－35治療3個月停藥后撤退性出血第3～5天采集血樣測定血清促卵泡生成（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、LH、泌乳素（prolactin，PRL）、孕酮（progesterone，P）、雌二醇（estradiol，E2）和T水平。③于月經第12天起，腹部或陰道B超監(jiān)測子宮內膜厚度、卵泡發(fā)育和排卵情況。若卵泡直徑＞14mm，每天或隔天監(jiān)測1次；若卵泡直徑≤14mm，則隔2～3天監(jiān)測1次。排卵征象：≥18mm卵泡消失或縮小、壁皺及卵泡內回聲增強，并可伴有子宮直腸陷凹積液。④次月月經未按時來潮者，即檢測血清絨毛膜性腺激素（β－HCG），陽性者為生化妊娠；停經50～60天后B超檢查，子宮腔內見妊娠囊及原始心管搏動，確定為臨床妊娠。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用 t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 治療結果

3.1 療效標準 ①卵泡發(fā)育評價及排卵標準參考《孕產超聲診斷學》[5]。臨床治愈：卵泡發(fā)育正常（直徑≥18mm者以卵泡最大與最小直徑之比進一步評價卵泡發(fā)育），卵泡最大直徑18～25mm，有排卵征象；顯效：卵泡發(fā)育基本正常，直徑＞14～18mm，接近排卵征象；有效：監(jiān)測卵泡較治療前體積增大，但增長緩慢；無效：治療前后卵泡無明顯變化。②不孕癥療效評價標準：參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]：治愈：半年內受孕；好轉：雖未受孕，但癥狀、體征及實驗室檢查有改善；未愈：癥狀、體征及實驗室檢查均無明顯改善。

3.2 達因－35治療前后性激素水平比較 兩組患者經達因－35治療3個月后，LH、LH/FSH和T較治療前均有明顯下降（P＜0.05），達正常水平；FSH、PRL、P、E2 較治療前無明顯變化（P＞0.05）。達因－35 治療后兩組間性激素水平無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 達因－35治療前后兩組性激素水平比較（±s）

表1 達因－35治療前后兩組性激素水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組 別西藥組n/例20中西藥組治療前治療后治療前治療后20 FSH/（mIU/mL）6.54±1.65 6.82±1.63 6.92±1.40 7.74±1.93 LH/（mIU/mL）16.85±6.23 6.26±3.19*13.87±7.36 5.49±3.66*LH/FSH 2.84±1.64 1.01±0.65*1.98±1.08 0.75±0.49*PRL/（ng/mL）14.26±7.48 15.92±8.36 13.31±8.38 12.54±5.27 P/（ng/mL）0.96±1.01 0.64±0.50 1.03±0.98 0.63±0.38 E2/（pg/mL）61.88±39.03 57.07±29.94 91.01±86.92 54.01±33.07 T/（ng/mL）0.79±0.43 0.55±0.16*0.74±0.31 0.52±0.12*

3.3 兩組不孕癥療效比較 西藥組治愈5例（25%），好轉12例，未愈3例；中西藥組治愈12例（60%），其余均好轉。中西藥組未妊娠8例中恢復正常月經周期6例（75.0%），且無周期≥60天者；西藥組未妊娠15例中恢復正常月經周期僅5例（33.3%），另有3例周期≥60天。兩組治愈率（妊娠率）、月經周期正常率比較差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3.4 兩組治療后子宮內膜厚度和卵泡發(fā)育情況比較西藥組誘發(fā)排卵周期34個，中西藥組32個。卵泡發(fā)育評價：西藥組臨床治愈18個（52.9%），顯效5個，有效7個，無效4個；中西藥組臨床治愈22個（68.8%），顯效3個，有效4個，無效3個。兩組治愈率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。中西藥組月經第12天和排卵前（卵泡直徑≥18mm時）子宮內膜平均厚度均厚于西藥組，兩組≥18mm卵泡的最大與最小直徑之比，中西藥組較西藥組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療后子宮內膜厚度和卵泡發(fā)育情況比較（±s）

表2 兩組治療后子宮內膜厚度和卵泡發(fā)育情況比較（±s）

注：與西藥組比較，*P＜0.05

組 別西藥組中西藥組n/例20 20子宮內膜厚度/mm第12天6.1±1.3 7.0±1.3*排卵前6.9±1.2 8.2±1.0*≥18mm卵泡最大與最小直徑之比1.25±0.19 1.14±0.11*

3.5 兩組治療后基礎體溫、排卵時間比較 兩組基礎體溫：西藥組34個周期中典型雙相16個，不典型雙相7個，單相11個；中西藥組32個周期中分別為22、7、3個。中西藥組典型雙相基礎體溫與西藥組相比有顯著優(yōu)勢（P＜0.05）。西藥組平均排卵時間（16.2±2.1）天，中西藥組平均（15.3±2.6）天，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

4 討論

4.1 達因－35在治療PCOS所致不孕中的作用 達因－35（Diane－35）為目前治療 PCOS 的基礎藥物，主要通過降低LH和T水平治療PCOS所致月經失調、多毛、痤瘡和不孕。研究表明[7－9]達因－35聯(lián)合枸櫞酸氯米芬（CC）治療PCOS不孕患者，其妊娠率較單用CC顯著提高為53%～64%。徐繼輝[10]觀察結果顯示，對照組CC促排卵周期中，妊娠率明顯低于治療組（達英－35聯(lián)合中藥），分別為21.0%和46.9%，而卵泡未破裂黃素化綜合征（luteinized unruptured ollicle syndrome，LUFS）發(fā)生率明顯高于治療組。說明達英－35可糾正內分泌紊亂，提高促排卵效果，恢復下丘腦－垂體－卵巢軸的正常功能，減少了LUFS的發(fā)生率，提高了排卵率、妊娠率，安全且并發(fā)癥少。

4.2 補腎調經法治療PCOS所致不孕的理論基礎該病屬中醫(yī)“不孕”范疇，對于該病中醫(yī)提出“種子首重調經”的治療大法。現(xiàn)代中醫(yī)研究認為，腎通過腎－天癸－沖任－胞宮軸發(fā)揮調節(jié)作用。腎－天癸－沖任－胞宮軸，以腎為主導，由天癸調節(jié)，通過沖任的通盛、相資，督帶的調約，在胞宮主司下由子宮表現(xiàn)出經、孕、胎、產的生理活動特點。其中任何一個環(huán)節(jié)障礙，尤其是“五臟之傷，窮必及腎”時，都會引起生殖軸功能失調，發(fā)生崩漏、閉經、不孕癥等[11]。故在調經中當以補腎為基礎，并結合月經周期中在前期（卵泡期）、中期（排卵期）、后期（黃體期）、行經期不同時期的腎陰陽轉化、消長節(jié)律和氣血盈虧變化的規(guī)律，采取以補腎為主的周期性用藥的治療方法。卵泡期（約為月經周期的第4~13天）為陰長時期，即陰精積累期，治療上應補腎益天癸，養(yǎng)血調沖任，使精血充盈、氣血調和，以促使卵泡發(fā)育，為排卵期打下物質基礎。排卵期（約為月經周期的第14~15天）是腎的陰精發(fā)展到一定程度即將重陰轉陽的階段，沖任氣血活動顯著，治以活血化瘀，疏通沖任血氣，并配合補腎活血，使之施瀉而促排卵。黃體期（約為月經周期第16~28天）即排卵后至行經前的一段時間，此期為陽長期，陽充陰長，腎氣漸旺、宮暖待孕階段，治療應陰陽并補，重用溫腎。行經期為重陽轉化期，重陽則開，血海滿盈而溢下，沖任氣血變化急驟，治以活血調經，冀其推動氣血運行，使子宮排經得以通暢。

根據(jù)以上中醫(yī)理論，結合裘笑梅老師治療不孕癥的臨床經驗[12]，筆者以補腎調經方（由促卵泡湯和促黃體湯組成）為主方，并針對不同兼證隨癥加減。促卵泡湯中菟絲子性平，味辛、甘，歸腎、肝、脾經，補腎固精，既補陽，又能補陰，溫而不燥，補而不滯，《本經》謂“補不足，益氣力”；枸杞子性平，味甘，歸肝、腎經，《本草經集注》：“補益精氣，強盛陰道”；女貞子性涼，味甘、苦，歸肝、腎經，《本草綱目》：“強陰，健腰膝，變白發(fā)，明目”，三藥合用取其補腎益精之效。當歸養(yǎng)血和血，活血通經，行瘀散寒，使氣順血調，虛得補；丹參活血調經，祛瘀止痛，涼血消癰，清心安神，《婦人明理論》有“一味丹參散，功同四物湯”之說，兩藥合用共助君藥活血調經。而浙貝、皂角刺、鱉甲、三棱、莪術則能破氣化瘀。諸藥合用共奏補腎滋陰，活血化瘀之效，故在卵泡期服用有促進卵泡發(fā)育和排卵之功。

促黃體湯中仙茅，有毒，味辛、熱，歸腎、肝經，《本草綱目》：“仙茅性熱，補三焦、命門之藥也。惟陽弱精寒。稟賦素怯者宜之……”；仙靈脾，性溫，味辛、甘，歸腎、肝經，《日華子本草》：“治一切冷風勞氣，補腰膝，強心力，丈夫絕陽不起，女子絕陰無子……”；巴戟天，性溫，味苦、辛，《開寶本草》：“治五勞七傷，風虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流及婦人血氣墮胎。”，與補骨脂、紫石英同用以溫腎助陽。而當歸、柴胡和綠梅花有通經疏肝之效；諸藥合用則能溫腎助孕。

研究表明，補腎中藥菟絲子能促進下丘腦-垂體促性腺功能，提高垂體對促性腺激素釋放激素的反應性，促進卵泡發(fā)育，對血漿LH水平雖無明顯影響，但能增強卵巢HCG/LH受體數(shù)目與功能[13]；黃冬梅等[14]報道補腎益氣和血方（由桑寄生、丹參、黃芪、當歸、川芎等藥物按一定比例組成）通過對子宮內膜胞飲突（即子宮內膜和胚胎相互作用、結合的部位[15]）表達的影響，使子宮內膜接受性增強，從而較好地改善胚胎著床率和妊娠率。閆文杰等[16]研究也發(fā)現(xiàn)中藥助孕方（由淫羊藿15g，巴戟天12g，菟絲子 20g，杜仲15g組成）可以通過上調LIF和整合素β3的表達來改善子宮內膜容受性，提高妊娠率。

本組結果顯示，達因-35能有效調節(jié)性激素水平，降低LH、LH/FSH和T，為誘發(fā)排卵治療創(chuàng)造有利條件。補腎調經中藥可能通過調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能和改善子宮內膜容受性，克服氯米芬“抗雌激素樣作用”，促進卵泡發(fā)育和黃體功能，從而提高妊娠率，具有較好的臨床療效。

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