血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體－1預(yù)測(cè)冠心病患者主要心血管不良事件發(fā)生的價(jià)值研究

韓愛子，王碩瑩，王臣廷，劉相麗

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是臨床常見的心臟疾病，是指因冠狀動(dòng)脈狹窄栓塞導(dǎo)致供血不足而引起的心臟功能障礙和(或)器質(zhì)性病變。研究已證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化 (atherosclerosis，AS)是一個(gè)以內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主，以炎癥為特征的病理過程，故探討內(nèi)皮細(xì)胞功能的早期變化對(duì)探討AS的發(fā)病機(jī)制及遠(yuǎn)期預(yù)后有重要意義。植物血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(lectin like OX－LDL receptor－1，LOX－1)是氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein，ox－LDL)的新型受體，其在介導(dǎo)ox－LDL損害內(nèi)皮細(xì)胞功能和啟動(dòng)、促進(jìn)AS形成方面起關(guān)鍵作用［1］。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定，繼而破裂導(dǎo)致血栓形成是急性冠脈綜合征 (ACS)最主要的發(fā)病機(jī)制。很多證據(jù)表明，LOX－1與AS斑塊演進(jìn)及穩(wěn)定性有關(guān)，可促進(jìn)ACS的發(fā)生。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng) (GRACE)是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的對(duì)ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法［2］，以幫助選擇正確的治療策略。本文研究血清LOX－1水平與ACS發(fā)生情況的關(guān)系及GRACE危險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性，進(jìn)而評(píng)價(jià)LOX－1對(duì)不良心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年4—6月在天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科住院、通過臨床表現(xiàn)或心電圖變化初步診斷為冠心病的患者110例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將其分為冠狀動(dòng)脈病變狹窄＜75%者 (A組)17例與冠狀動(dòng)脈存在狹窄≥75%者 (B組)93例。均排除有外周血管疾病、慢性心力衰竭、甲狀腺疾病、肝腎功能不全、腫瘤、近半年內(nèi)有重大外傷史、手術(shù)史及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史者。根據(jù)有無發(fā)生主要心血管不良事件 (major adverse cardiac events，MACE)分為MACE組29例和非MACE組81例。根據(jù)GRACE危險(xiǎn)評(píng)分將患者分為低危組 (＜100分)26例，中危組 (100～140分)53例，高危組(＞140分)31例

1.2 方法 患者入院后次日晨 (行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前)空腹抽取外周靜脈血3ml;用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn) (ELISA)方法檢測(cè)血清LOX－1含量，ELISA試劑盒購自美國(guó)R＆D公司。用TAB－120FR型全自動(dòng)生化儀檢測(cè)三酰甘油 (TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、尿酸 (UA)、總膽紅素 (TBIL)。詳細(xì)記錄患者年齡、性別、高血壓病史及糖尿病病史等?；颊叱鲈汉竺吭逻M(jìn)行門診隨訪，若患者未能定期到門診，則進(jìn)行電話隨訪，分析其MACE的發(fā)生率的差異。平均隨訪期為1年。

1.3 GRACE評(píng)分評(píng)定 根據(jù)患者入院時(shí)情況進(jìn)行GRACE評(píng)分，內(nèi)容包括年齡、心率、收縮壓、Cr、Killip分級(jí)、是否有已知心臟事件、心肌酶標(biāo)志物、ST段變化。理論分?jǐn)?shù)范圍為2～383分，其中＜100分為低危，100～140分為中危，＞140分為高危。

1.4 MACE評(píng)定 隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛 (指應(yīng)用硝酸酯類藥物、口服阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物和足量β－受體阻滯劑后每日仍有胸痛發(fā)作且心電圖伴有ST段改變)，再次冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，心力衰竭。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以 ()表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，LOX－1等冠心病危險(xiǎn)因素與不良事件進(jìn)行Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 A、B兩組性別、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙率、飲酒率、TC、TG、LDL－C、極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL－D)、HDL－C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組LOX－1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 MACE組與非MACE組LOX－1水平及GRACE評(píng)分比較MACE組血清LOX－1為 (133.70±105.61)ng/L，GRACE評(píng)分為 (142.76±30.17)分;無 MACE組血清 LOX－1為(88.57±54.05)ng/L，GRACE評(píng)分為 (118.41±26.44)分。兩組LOX－1水平及GRACE評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.004、0.006)。

2.3 MACE危險(xiǎn)因素分析 將隨訪期間發(fā)生MACE與否作為因變量，以數(shù)值1表示發(fā)生，0表示未發(fā)生，以LOX－1水平為單獨(dú)解釋變量進(jìn)行 Logistic回歸分析 (OR=1.009，P＜0.001)。

2.4 低危、中危、高危組患者LOX－1水平比較 低危組LOX－1為 (8.50±28.84)mmol/L，中危組LOX－1為(91.05±56.08)mmol/L，高危組 LOX－1為 (148.21±99.52)mmol/L，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.004)。

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生是血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積、血栓形成等多種因素相互影響、共同作用的結(jié)果。目前認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙/損傷是AS的啟動(dòng)因子，LOX－1是新近發(fā)現(xiàn)的氧化低密度脂蛋白的特異性受體，同時(shí)作為一種炎癥因子，介導(dǎo)了內(nèi)皮結(jié)構(gòu)/功能的損傷［3－4］。LOX －1識(shí)別、攝取 ox－LDL，介導(dǎo)ox－LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損害，造成內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮 (NO)產(chǎn)生障礙，損傷內(nèi)皮抗纖溶功能;刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化因子，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附，甚至影響內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Li等［5］用LOX－1轉(zhuǎn)基因 (LOXtg)大鼠來研究LOX－1的血管功能，研究發(fā)現(xiàn)，LOXtg大鼠大量表達(dá)LOX－1，斑塊面積也增加10倍以上。說明LOX－l表達(dá)增加可致嚴(yán)重的AS。本研究中ACS患者血清LOX－1水平較冠狀動(dòng)脈輕微病變者高，與前人研究一致［6］。提示LOX－1水平可作為冠狀動(dòng)脈病變的一項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

ACS是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者死亡的主要原因，ACS的主要發(fā)生機(jī)制是冠狀動(dòng)脈壁不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的破裂及繼發(fā)的血栓形成，因此人們已將注意力由管腔的狹窄程度轉(zhuǎn)向冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性，目前研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)在斑塊破裂中起重要作用。目前研究證明LOX－1通過與底物ox－LDL結(jié)合可導(dǎo)致粥樣斑塊的纖維帽變薄、脂核增大、炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而使斑塊不穩(wěn)定、破裂、血栓形成，最終導(dǎo)致ACS的發(fā)生［7］。White等［8］研究發(fā)現(xiàn)，LOX －1的過度表達(dá)可顯著破壞粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，進(jìn)而增加ACS的發(fā)生率。基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)可以降解細(xì)胞外基質(zhì)膠原，使血管產(chǎn)生擴(kuò)張性重塑，促進(jìn) AS斑塊的破裂。Li等［9］提示 LOX－1可促進(jìn)MMPs的表達(dá)，使穩(wěn)定斑塊進(jìn)展為不穩(wěn)定斑塊最終破裂。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展過程中，LOX－1沉積在血管壁內(nèi)，與補(bǔ)體復(fù)合物和泡沫細(xì)胞共存，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷血管痙攣和脂質(zhì)代謝異常，可增加纖溶酶原激活物抑制劑的表達(dá)，提高其生物活性，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失衡，進(jìn)而引起血栓形成，最終導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生或發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，MACE發(fā)生與高水平的LOX－1直接相關(guān)。提示LOX－1可作為預(yù)測(cè)冠心病患者發(fā)生不良心血管事件的一項(xiàng)指標(biāo)。有研究指出，LOX－1在預(yù)測(cè)ACS上比肌鈣蛋白T(cTnT)和心型脂肪酸結(jié)合蛋白 (H－FABP)敏感性更高、特異性更強(qiáng)［10］。

全球ACS注冊(cè)研究是目前世界上第1項(xiàng)針對(duì)ACS患者進(jìn)行的多國(guó)家、前瞻性觀察研究，2007年更新的ACC/AHA指南指出:GRACE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是對(duì)ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法之一。本研究顯示，隨著GRACE評(píng)分的增加，LOX－1水平也明顯增加，兩者呈正相關(guān)，提示檢測(cè)LOX－1對(duì)冠心病患者危險(xiǎn)分層及遠(yuǎn)期預(yù)后有一定的臨床治療指導(dǎo)意義。

本實(shí)驗(yàn)創(chuàng)新之處在于追蹤患者預(yù)后，分析其1年的MACE發(fā)生情況，研究顯示LOX－1水平高者M(jìn)ACE發(fā)生率亦高，提示LOX－1可作為冠心病患者預(yù)后的一項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。綜上所述，血清LOX－1水平與ACS患者M(jìn)ACE發(fā)生率呈正相關(guān)，監(jiān)測(cè)LOX－1水平的動(dòng)態(tài)變化可能有助于早期識(shí)別及干預(yù)MACE，并有可能為降低MACE提供新的研究靶點(diǎn)。但本研究結(jié)果還有待大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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