冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的研究進(jìn)展

強(qiáng)北平，Azriel B.Osherov，Bradley Strauss

冠心病一直是現(xiàn)代社會(huì)的頭號(hào)殺手，僅美國(guó)1年就有超過(guò)40萬(wàn)人死于冠心?。?］，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)是冠心病治療的主要手段之一。近年來(lái)，由于介入心臟病學(xué)及介入技術(shù)的飛速發(fā)展，冠心病的介入治療似大有取代冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的趨勢(shì);但基于患者的長(zhǎng)期效益以及多支復(fù)雜病變的治療，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)仍有著介入治療不可替代的優(yōu)越性［2］。大隱靜脈和內(nèi)乳動(dòng)脈是最常用的橋血管，隨訪研究表明內(nèi)乳動(dòng)脈橋的10年開(kāi)通率為85%，大隱靜脈橋?yàn)?1%［3］。盡管內(nèi)乳動(dòng)脈有著較好的長(zhǎng)期療效，但由于其資源有限，大隱靜脈仍是最主要的橋用血管。靜脈橋最主要的問(wèn)題是其在10年內(nèi)有近40%的較高全梗阻率，梗阻的原因公認(rèn)為是血管橋的粥樣硬化和內(nèi)膜增生［4］。平滑肌細(xì)胞由血管中膜向內(nèi)膜不斷遷移并大量增生，造成內(nèi)膜增生和血管狹窄。高脂血癥進(jìn)一步加速了內(nèi)膜增生的進(jìn)程。臨床和實(shí)驗(yàn)研究都表明，在內(nèi)膜增生的同時(shí)甚至更早時(shí)期，靜脈橋伴之以過(guò)度擴(kuò)張的重塑改變。由于大量的研究集中在血管內(nèi)膜增生，對(duì)于靜脈橋極早期的過(guò)度擴(kuò)張現(xiàn)象缺少一個(gè)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，甚至有些臨床醫(yī)師并不認(rèn)為靜脈橋的過(guò)度擴(kuò)張是一個(gè)不好的現(xiàn)象。最近的研究表明，靜脈橋的早期過(guò)度擴(kuò)張與脂質(zhì)沉積和內(nèi)膜增生密切相關(guān)［5］，很可能是靜脈橋搭橋失敗的一個(gè)早期指證。本文在此對(duì)靜脈橋的早期過(guò)度擴(kuò)張現(xiàn)象的臨床、病生理機(jī)制及預(yù)防和治療做一個(gè)總結(jié)，以期引起心外科對(duì)這種現(xiàn)象的進(jìn)一步重視。

1 靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的病生理改變

1.1 靜脈橋完全梗阻的病生理過(guò)程 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的極早期梗阻往往與手術(shù)有關(guān)，本文在此并不討論因手術(shù)操作引起的靜脈橋梗阻，而是針對(duì)那些搭橋手術(shù)成功，靜脈橋在高流速動(dòng)脈血流中的病生理演變引起的全梗阻。在搭橋手術(shù)第1周內(nèi)，由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，致血小板黏附和血栓形成。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放一系列的細(xì)胞因子，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生;基質(zhì)金屬蛋白酶沉積，破壞血管壁細(xì)胞外基質(zhì)，平滑肌細(xì)胞由中膜向內(nèi)膜遷移，造成中膜增厚和內(nèi)膜大量增生。術(shù)后1個(gè)月～3年，脂質(zhì)細(xì)胞的沉積在內(nèi)膜形成粥樣斑塊;隨后內(nèi)膜進(jìn)一步增生，粥樣斑塊進(jìn)一步擴(kuò)大，使血管腔逐漸縮小。最終粥樣斑塊破裂致靜脈橋血栓性全梗阻［4］。前文述及，在搭橋術(shù)后10年內(nèi)，這部分病例約占全部搭橋患者的40%左右。

1.2 靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的實(shí)驗(yàn)研究 對(duì)于靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張尚無(wú)一個(gè)明確的定義，應(yīng)用家兔頸靜脈－動(dòng)脈的血管移植實(shí)驗(yàn)表明，在1～4周，血管內(nèi)超聲檢查顯示靜脈橋的管腔面積并無(wú)明顯變化;而12周時(shí)其管腔面積增加超過(guò)40%(見(jiàn)圖1)。靜脈橋的過(guò)度擴(kuò)張伴之以細(xì)胞凋亡，膠原合成，膠原總量和基質(zhì)金屬蛋白酶量的顯著增加。這些變化與巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和脂質(zhì)沉積密切相關(guān)。靜脈橋的早期過(guò)度擴(kuò)張是靜脈適應(yīng)高速動(dòng)脈血流的一種反應(yīng)，高脂血癥會(huì)進(jìn)一步加速這一進(jìn)程［5］。豬的頸靜脈－動(dòng)脈移植實(shí)驗(yàn)也表明，僅在早期過(guò)度擴(kuò)張的靜脈橋發(fā)現(xiàn)了粥樣斑塊［6］，提示靜脈橋的早期過(guò)度擴(kuò)最終結(jié)果很可能是靜脈橋全梗阻。

圖1 家兔頸靜脈－動(dòng)脈血管移植血管內(nèi)超聲檢查Figure 1 Intravascular ultrasound of rabbit jugular vein and arteryblood vessel transplantation

1.3 靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的臨床研究 血管造影一般很難看到靜脈橋的早期病生理改變，大部分的早期靜脈橋臨床研究都是用血管內(nèi)超聲得到的。對(duì)于那些靜脈橋血管造影正常的病例行血管內(nèi)超聲檢查，發(fā)現(xiàn)血管橫截面積6個(gè)月時(shí)顯著大于1個(gè)月時(shí)，而管腔面積則低于1個(gè)月時(shí)。提示靜脈橋管壁在前6個(gè)月內(nèi)已開(kāi)始增加，伴之以血管的代償性擴(kuò)張［7］。靜脈橋內(nèi)增生斑塊的位置與過(guò)度擴(kuò)張的位置一致，而且斑塊的面積與血管橫截面積呈線性正相關(guān)［8］。盡管這種早期靜脈橋過(guò)度擴(kuò)張被認(rèn)為是對(duì)管壁增生的代償性反應(yīng)［8］，但由于血管增生及粥樣硬化一旦開(kāi)始就不會(huì)停止，而血管是不可能無(wú)限度代償擴(kuò)張的，這種現(xiàn)象應(yīng)是靜脈橋全梗阻的一個(gè)預(yù)示指標(biāo)。這種早期的過(guò)度擴(kuò)張形態(tài)改變預(yù)示著靜脈橋后期的粥樣硬化甚至全梗阻結(jié)局［9］。

2 靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的發(fā)生機(jī)制

2.1 血管壁剪切力 當(dāng)靜脈被植入動(dòng)脈血流后，血流速度很高的動(dòng)脈血對(duì)靜脈橋產(chǎn)生的剪切力，是引起橋靜脈早期過(guò)度擴(kuò)張，管壁張力增高和內(nèi)膜增厚的主要因素。剪切力與血流速度和血液黏度呈正比，與血管半徑的3次方呈反比。血管所受的剪切力和血管張力越大，血管就更易過(guò)度擴(kuò)張。離體實(shí)驗(yàn)表明，橋靜脈受到的血流剪切力1周時(shí)達(dá)最高;隨之血管擴(kuò)張，直徑增大。至28d時(shí)，由于管腔直徑的增大使血管所受到的剪切力逐步減低，二者最后達(dá)到平衡，血管停止進(jìn)一步擴(kuò)張。血管張力與平均動(dòng)脈壓和血管半徑成正比，第3天時(shí)管壁張力達(dá)到最高。隨后由于血管內(nèi)膜的增生，管腔直徑減小，血管張力減低，血管的過(guò)度擴(kuò)張亦減低［10］。

一般認(rèn)為，動(dòng)脈血流剪切力是通過(guò)改變血管壁內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶含量來(lái)調(diào)節(jié)橋靜脈的結(jié)構(gòu)重塑。血管細(xì)胞外基質(zhì)是由平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外，分布在細(xì)胞表明或細(xì)胞間的大分子，主要成分是蛋白多糖、膠原蛋白、彈性蛋白及其粘著成分。細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，連接細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理活動(dòng)，并維持血管的穩(wěn)定性?；|(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一組鋅離子或鈣離子依賴的蛋白酶，其主要作用是在生理和病理情況下降解吸收細(xì)胞外基質(zhì)，維持細(xì)胞外環(huán)境的穩(wěn)定。與心血管疾病關(guān)系最為密切的是MMP－2和MMP－9，其主要作用是降解各種膠原蛋白、彈性纖維、凝膠和纖連蛋白。MMPs一旦被激活，將迅速降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞血管壁結(jié)構(gòu)，因此對(duì)MMPs的控制非常重要［11］。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在植入靜脈橋的4周內(nèi)，橋靜脈內(nèi)MMP－2和MMP－9前體及活性成分均顯著增高［5］，使血管壁內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)大量破壞，造成靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張。有報(bào)道在MMPs前體及活性成分增高的同時(shí)，VEGF受體量也明顯增加;提示組織很可能是通過(guò)上調(diào)VEGF分泌來(lái)增加MMP量及活性的［12］。其他的分子生物學(xué)機(jī)制也多有報(bào)道。

2.2 炎癥反應(yīng) 靜脈血管在高壓力的動(dòng)脈血流中由于剪切力和血管張力的作用，勢(shì)必造成靜脈的損傷;而靜脈損傷的直接后果就是血管壁大量的炎癥反應(yīng)，家兔頸靜脈－動(dòng)脈的移植實(shí)驗(yàn)表明，靜脈橋壁在第4周時(shí)就有大量巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，至12周時(shí)更多［5］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血管移植發(fā)生大量炎癥反應(yīng)的同時(shí)，都會(huì)伴有MMPs含量的增加，以及多種MMPs的基因表達(dá)［13］，提示炎癥反應(yīng)通過(guò)炎性細(xì)胞分泌更多的MMPs，降解更多的細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)靜脈橋的早期擴(kuò)張重塑。

2.3 高脂血癥 對(duì)高脂血癥一般的概念是脂質(zhì)在血管壁沉積，形成纖維斑塊，隨之壞死細(xì)胞形成粥樣壞死、硬化、堵塞血管造成臨床心肌缺血癥狀;但這些都是高脂血癥幾年之后在冠心病后期對(duì)血管造成的病生理改變。在搭橋手術(shù)的極早期，高脂血癥對(duì)靜脈橋的作用是進(jìn)一步促進(jìn)血管壁的炎癥反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高脂血癥使橋靜脈血管壁形成大量的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)［5］，并伴之以 MMPs的增加［5，13］。提示高脂血癥在極早期是通過(guò)增加炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞分泌更多的MMPs，破壞血管細(xì)胞外基質(zhì)，來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)靜脈橋的早期過(guò)度擴(kuò)張 (見(jiàn)圖2)。

2.4 內(nèi)膜增生 正常的血管內(nèi)層表明為一單層內(nèi)皮細(xì)胞均勻覆蓋，內(nèi)皮細(xì)胞直接與血液接觸，是隔開(kāi)血液和血管基質(zhì)的屏障;而且對(duì)血液的流動(dòng)性，血小板聚集，血管緊張度和通透性，血管的免疫，炎癥及平滑肌增生都有重要的調(diào)控作用。內(nèi)皮細(xì)胞的外層是由數(shù)層彈力纖維組成的內(nèi)彈力膜，內(nèi)彈力膜是阻滯中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移增生的屏障。內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)彈力膜的損傷，將會(huì)釋放各種細(xì)胞因子，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞迅速增生，啟動(dòng)內(nèi)膜增生過(guò)程。同時(shí)由于MMPs對(duì)血管細(xì)胞外基質(zhì)的降解破壞，細(xì)胞外基質(zhì)減弱了維持血管壁穩(wěn)定性的作用，平滑肌細(xì)胞從中外膜向內(nèi)膜大量遷移，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)膜增生。內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞在迅速增生的過(guò)程中，分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，膠原纖維亦大量增生，使內(nèi)膜迅速增厚。

當(dāng)靜脈植入動(dòng)脈血流后，極早期的靜脈過(guò)度擴(kuò)張和內(nèi)膜增生是兩個(gè)同時(shí)發(fā)生的過(guò)程。隨著內(nèi)膜的不斷增厚，血管壁因剪切力造成的破壞得以修復(fù)，血管的過(guò)度擴(kuò)張重塑停止。但內(nèi)膜增生過(guò)程卻持續(xù)進(jìn)行，加之以粥樣硬化改變，最終造成靜脈橋完全堵塞。

3 靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的防治

3.1 早期血管內(nèi)超聲檢查 前文述及，靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張與內(nèi)膜增生是同時(shí)發(fā)生的兩個(gè)過(guò)程，其最終的結(jié)果極可能是全梗阻，所以靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的及時(shí)檢出非常重要，利于盡早應(yīng)用相應(yīng)的防治措施。臨床研究表明，血管造影并不能很好地顯示靜脈橋的早期結(jié)構(gòu)重塑［7］，血管內(nèi)超聲檢查是發(fā)現(xiàn)靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的最有效手段，而且應(yīng)在搭橋手術(shù)的3個(gè)月［5］或6 個(gè)月內(nèi)［7］完成這項(xiàng)檢查。

3.2 他汀類降脂藥物治療 高脂血癥自始至終都對(duì)靜脈橋產(chǎn)生嚴(yán)重危害;早期加重靜脈橋炎癥反應(yīng)，增加MMPs含量，促進(jìn)靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張;隨之形成脂質(zhì)沉著及粥樣硬化改變。后期粥樣斑塊的壞死破裂至血管完全梗阻。所以降脂藥物治療應(yīng)盡早并全程給予。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大劑量口服他汀藥物 (5mg·kg－1·d－1)可顯著性地減低靜脈橋的早期過(guò)度擴(kuò)張達(dá)38%之多，同時(shí)明顯減低MMPs含量［14］。治療組血管壁巨噬細(xì)胞量顯著低于對(duì)照組，提示他汀類藥物是通過(guò)抑制早期的炎癥反應(yīng)來(lái)改善靜脈橋早期結(jié)構(gòu)重塑。他汀類藥物宜在搭橋手術(shù)前2周就開(kāi)始用藥，以期在手術(shù)時(shí)藥物濃度已達(dá)至治療水平，以控制早期過(guò)度擴(kuò)張。他汀類藥物對(duì)于內(nèi)膜增生的減少有著比較肯定的療效，這方面的臨床和實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道都很多。

3.3 可吸收的多聚物外殼 Polyglyactin是一種由聚乙醇酸組成的多聚物，主要用來(lái)制作可吸收的外科縫線，一般在體內(nèi)60d可完全吸收。應(yīng)用豬的頸動(dòng)－靜脈移植實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，移植手術(shù)完成后，在靜脈橋外置一可吸收的，非限制性的8mm直徑的Polyglyactin外殼，4周后取出靜脈橋。病理檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Polyglyactin外殼組的靜脈橋，內(nèi)膜增生顯著低于對(duì)照組，在外殼周圍有大量的炎性反應(yīng)。提示可吸收外殼植入后，在外膜形成炎癥反應(yīng)和新生血管，使中外膜的平滑肌細(xì)胞向外遷移并增生，內(nèi)膜的增生則處于相對(duì)抑制狀態(tài)［15］。盡管作者無(wú)數(shù)據(jù)顯示可吸收外殼對(duì)早期過(guò)度擴(kuò)張的影響，但多聚物外殼的機(jī)械作用和引導(dǎo)增生反應(yīng)向外膜進(jìn)行的機(jī)制，肯定會(huì)對(duì)靜脈橋的早期結(jié)構(gòu)重塑產(chǎn)生一定的作用。多聚物外殼顯而易見(jiàn)是一種非常有前途的抑制靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張和內(nèi)膜增生的方法。有報(bào)道藥洗支架對(duì)靜脈橋有著非常好的長(zhǎng)期臨床效果［16］，但對(duì)于早期過(guò)度擴(kuò)張卻鮮有報(bào)道。

3.4 移植靜脈表面藥物治療 目前已有很多直接對(duì)靜脈橋行藥物和基因治療來(lái)預(yù)防靜脈橋完全梗阻的嘗試。一般是術(shù)前將移植靜脈在藥物中培育30min后再植入動(dòng)脈血流中。經(jīng)分裂激活蛋白激酶抑制劑處理過(guò)的靜脈橋，其內(nèi)膜增生明顯減低［17］。這不失為一種潛在的藥物預(yù)防靜脈橋失敗的有效方法，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究仍在進(jìn)行中。

4 小結(jié)

靜脈橋的極早期過(guò)度擴(kuò)張與內(nèi)膜增生是同時(shí)出現(xiàn)的兩個(gè)過(guò)程，其最終的結(jié)局是移植靜脈的完全梗阻。血管剪切力、炎癥反應(yīng)以及MMPs的增多是早期結(jié)構(gòu)重塑的主要機(jī)制。高脂血癥對(duì)早期過(guò)度擴(kuò)張和內(nèi)膜增生起著促進(jìn)作用。靜脈橋早期過(guò)度擴(kuò)張的及時(shí)診斷以及相應(yīng)治療，尤其他汀類降脂藥物的治療，對(duì)預(yù)防靜脈橋的失敗起著非常重要的作用。

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