替吉奧治療老年晚期胃腸道腫瘤的臨床觀察

張慧榮 姜宏寧 余敏 楊波 龍霖梓

惡性腫瘤已成為老年人的常見病，也是老年人死亡的主要原因［1］。約30%的確診腫瘤患者和腫瘤相關(guān)死亡者源自消化系統(tǒng)惡性腫瘤［2］。隨著社會(huì)老齡化和醫(yī)療水平的不斷提高，消化道腫瘤患者中老年患者比例不斷升高［3］。老年晚期胃腸道腫瘤患者由于機(jī)體反應(yīng)能力下降導(dǎo)致大多數(shù)患者在疾病確診時(shí)已屬晚期或發(fā)生局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。且由于肝腎功能不全、同時(shí)合并多種基礎(chǔ)疾病等原因常不能耐受常規(guī)化療。目前，替吉奧(S1)在日本已成為治療晚期胃腸道惡性腫瘤的一線藥物［4］。現(xiàn)將我院自2007年1月至2010年10月服用S1膠囊治療老年晚期胃腸道腫瘤的臨床療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)的晚期患者，均有可測量病灶;均無肝、腎功能不全及造血功能異常;預(yù)計(jì)生存期≥3月。治療組:全組34例，男21例，女13例;年齡65～81歲，中位年齡72歲;晚期胃癌18例，晚期結(jié)腸癌10例，晚期直腸癌6例;發(fā)生肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移8例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移23例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例。34例患者中有25例合并其他基礎(chǔ)性疾病，慢性肺病14例，心血管疾病10例，糖尿病9例，部分患者并存2種以上基礎(chǔ)性疾病;KPS評分50～70分。同期選擇拒絕化療的老年晚期胃腸道腫瘤患者31例作為對照組，年齡67～91歲，中位年齡75歲;男19例，女12例;胃癌15例，結(jié)腸癌13例，直腸癌3例;31例患者中有20例合并其他基礎(chǔ)性疾病，慢性肺病12例，心血管疾病11例，糖尿病7例，部分患者并存2種以上基礎(chǔ)性疾病;KPS評分50～70分。

1.2 方法 治療組接受S1膠囊40 mg/m2，2次/d，餐后30 min口服，連續(xù)服用4周，休息2周為1個(gè)周期，每周期評定不良反應(yīng)，每2周期評定療效，4周期后評定生存質(zhì)量。對照組給予最佳支持治療(BSC)，如營養(yǎng)支持、止痛、止吐等對癥治療，期間可使用免疫及生物制劑，但不使用細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià) 治療前(基線時(shí))進(jìn)行頭、胸部CT或MRI、骨掃描、腹部超聲、血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等檢查?；熎陂g定期復(fù)查超聲、血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等;每2個(gè)周期對可測量病灶進(jìn)行復(fù)查CT或 MRI。療效的客觀判斷標(biāo)準(zhǔn)按照 WHO(1981年)統(tǒng)一評定標(biāo)準(zhǔn):完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效率(RR)為CR＋PR;療效需維持4周以上。緩解時(shí)間為首次評價(jià)PR或CR直至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)為開始治療直至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，總生存期(OS)為開始治療直至任何原因死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)的評價(jià)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ度。

1.4 生存質(zhì)量評估 參照臨床受益反應(yīng)(clinical benefit response，CBR)進(jìn)行評價(jià)，包括3個(gè)指標(biāo):健康狀況、疼痛(VAS法)及體質(zhì)量。健康狀況以卡氏(KPS)評分標(biāo)準(zhǔn)在治療前后評分［5］。改善:治療后KPS評分增加≥10分;穩(wěn)定:治療后KPS評分變化＜10分;降低:治療后KPS評分下降≥10分。疼痛采用視覺模擬評分法(VAS)［6］評價(jià)患者的疼痛程度。0分表示無痛，10分表示無法忍受的劇烈疼痛。體質(zhì)量變化:治療后體質(zhì)量增加≥1.0 kg為改善;減少≥1.0 kg為降低;增加或減少＜1.0 kg為穩(wěn)定。體力狀況改善≥20分，鎮(zhèn)痛藥用量減少≤50%，體質(zhì)量增加≥7%，以上1項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，1項(xiàng)穩(wěn)定，或2項(xiàng)指標(biāo)都好轉(zhuǎn)并持續(xù)＞4周為有反應(yīng);2項(xiàng)指標(biāo)都無變化為穩(wěn)定;任何一項(xiàng)指標(biāo)惡化為無反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，TTP及OS以中位數(shù)表示，組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)和確切概率法。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià) 治療組與對照組在年齡、KPS評分及合并慢性疾病上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無差異(P＞0.05)。治療組患者無 CR，PR 9例(26.5%);SD 16例(47.1%);PD 8例(23.4%)。對照組無CR、PR病例，SD 8例(25.8%)。治療組中PR患者的中位緩解時(shí)間為6.2月(95%CI為3.4～10.2月)，中位TTP為5.4月(95%CI為3.0～9.1月)。至隨訪結(jié)束2組共有46例死亡。治療組有效率、中位TTP、中位OS及1年生存率均高于對照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

表1 2組療效對比

2.2 生存質(zhì)量評價(jià) 治療組KPS評分、疼痛以及體質(zhì)量3項(xiàng)指標(biāo)均改善9例(26.5%)，2項(xiàng)指標(biāo)改善13例(38.2%)，1項(xiàng)指標(biāo)改善11例(32.4%)，且較對照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)，見表2。

表2 2組生存質(zhì)量改善情況對比(n，%)

2.3 不良反應(yīng)評價(jià) 化療不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和色素沉著等。骨髓抑制較常見，其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為41.1%，貧血發(fā)生率為22.7%，主要為Ⅰ～Ⅱ度，骨髓抑制大部分可自行緩解，2例(5.9%)患者給予粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)治療后改善，胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)發(fā)生率為23.5%，經(jīng)止吐對癥治療后可耐受。無因不良反應(yīng)需停藥者。

3 討論

對老年晚期胃腸道腫瘤的治療臨床上一直存在爭議。老年人由于各臟器的儲(chǔ)備功能差，且常伴發(fā)多種疾病，機(jī)體免疫力低，往往對化療耐受性差［7］。既往多采用保守的對癥支持治療。S1膠囊由日本Taiho藥業(yè)首創(chuàng)開發(fā)，1999年在日本首次上市，被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌，2001年被批準(zhǔn)用來治療頭頸部癌癥，2003年被批準(zhǔn)用來治療結(jié)直腸癌，2004年被批準(zhǔn)用來治療非小細(xì)胞肺癌。S1膠囊是由替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，組成摩爾比為1∶0.4∶1，其中，替加氟為5-氟尿嘧啶(5-FU)的衍生物，口服吸收后能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU，這樣既保留5-FU對消化道腫瘤尤其是胃癌的良好療效，又避免其被機(jī)體產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶所降解;吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，可延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時(shí)間;奧替拉西鉀能阻斷5-FU磷酸化，減輕5-FU引起的胃腸道不良反應(yīng)［8］。因此與傳統(tǒng)抗癌藥物5-FU相比，S1膠囊不僅延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時(shí)間，增加抗癌作用，還降低胃腸道等不良反應(yīng)，是新一代安全有效的抗癌藥物［9］。

國外臨床研究表明［10-12］，S1單藥治療晚期胃癌的總有效率達(dá)到44.6%，治療結(jié)直腸癌的總有效率達(dá)35.5%，同時(shí)受試者耐受性較好，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78%，其中主要為血液系統(tǒng)占65.47%(白細(xì)胞減少的發(fā)生率為45.05%，血小板減少的發(fā)生率為 20.72%，多為Ⅰ、Ⅱ度下降)，消化系統(tǒng)占46.85%(惡心、嘔吐發(fā)生率為39.64%、腹瀉發(fā)生率為7.21%)，其他占14.41%。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng)，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟［13］。一項(xiàng)Ⅱ期研究［14］顯示對于年齡＞75歲的晚期胃癌患者進(jìn)行S1一線治療后，中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及OS分別達(dá)到3.9月和5.7月，且無Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生。Lee等［15］針對老年轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)不能切除的胃癌患者進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期研究，結(jié)果顯示Xeloda組和S1組客觀有效率RR分別為68.1%和68.9%，中位OS分別為10.0月和7.9月，均無明顯差異，但S1組不良反應(yīng)發(fā)生率低于Xeloda組，該項(xiàng)研究不僅證明S1耐受性好，也說明針對老年胃癌患者的S1單藥治療可取得較好的疾病緩解率。SPIRITS研究結(jié)果顯示，S1聯(lián)合DDP雖然提高了療效，但發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)和胃腸道(食欲缺乏和惡心)毒性者較單用S1組顯著增多［10］。因?yàn)橄喈?dāng)多的晚期胃癌患者，特別是接受二線治療的病人都存在著腫瘤負(fù)荷大，一般狀況差等情況，對毒性大的化療方案不能耐受，特別是老年人，由于各臟器的儲(chǔ)備功能差，且常伴發(fā)多種疾病，機(jī)體免疫力低，往往對化療耐受性差［16］。因此尋找高效低不良反應(yīng)的化療方案成為目前治療晚期胃腸道腫瘤的迫切需要。

本研究中S1單藥治療34例老年晚期胃腸道腫瘤患者，生存期均較對照組有明顯延長。KPS和體質(zhì)量增加及疼痛的緩解也表明，S1膠囊單藥化療對老年晚期胃腸道腫瘤患者的生存質(zhì)量改善明顯。且其不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對癥處理絕大多數(shù)可以耐受。治療有效率略低于文獻(xiàn)報(bào)道，與入組病人為老年晚期胃腸道腫瘤有關(guān)。

綜上所述，S1單藥治療老年晚期胃腸道腫瘤，對延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量均有較大幫助，且藥物不良反應(yīng)較輕，有希望成為晚期胃腸道腫瘤，特別是體質(zhì)較差或年齡較大的患者的理想治療藥物，值得臨床進(jìn)一步應(yīng)用觀察。

［1］尹震宇，郭美姿，黃明敏，等.80歲以上老年惡性腫瘤患者外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞檢測及其臨床意義［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2011，25(6):451-453.

［2］房靜遠(yuǎn).消化科醫(yī)師應(yīng)在消化系腫瘤的治療中發(fā)揮更大作用［J］.胃腸病學(xué)，2009，14(11):641-642.

［3］Devroey D，Buntinx F，Betz W，et al.Gastrointestinal cancer and the long-term use of pravastatin in the elderly ［J］.Acta Oncol，2003，42(4):347-348.

［4］劉莉，鄭盈，張智勇，等.替吉奧單藥口服治療老年晚期胃癌的臨床觀察［J］.實(shí)用癌癥雜志，2011，26(3):294-296.

［5］孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2001:995.

［6］Scoot J，Huskisson EC.Graphic representation of pain［J］.Pain，1976，2(2):175-184.

［7］高煒，徐艷霞，梁華，等.替吉奧對比卡培他濱一線治療老年晚期胃癌的療效分析［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(6):501-506.

［8］Shirasaka T，Shimamato Y，Ohshimo H，et al.Development of a novel form of an oral 5-fluorouracil derivative(S-1)directed to the potentiation of the tumor selective cytotoxicity of 5-fluorouracil by two biochemical modulators［J］.Anticancer Drugs，1996，7(5):548-557.

［9］孫燕，石元?jiǎng)P.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:846-847.

［10］Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.S1 plus cisplatin versus S1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phaseⅢ trial［J］.Lancet Oncol，2008，9(3):215-221.

［11］Takahashi I，Kakeji Y，Emi Y，et al.S-1 in the treatment of advanced and recurrent gastric cancer:current state and future prospects［J］.Gastric Ccancer，2003，6 Suppl 1:28-33.

［12］Boku N.Chemotherapy for metastatic disease:review from JCOG trials［J］.Int J Clin Oncol，2008，13(3):196-200.

［13］高源.替吉奧治療晚期胃癌臨床觀察及探討［J］.中國老年保健醫(yī)學(xué)，2010，8(1):43-44.

［14］Koizumi W，Akiya T，Sato A，et al.Phase Ⅱ study of S-1 as first line treatment for elderly patients over 75 years of age with advanced gastric cancer;the Tokyo Cooperative Oncology Group study［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，65(6):1093-1099.

［15］Lee JL，Kang YK，Kang HJ，et al.A randomised multicentre phase II trial of capecitabine vs S-1 as first line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer［J］.Br J Cancer，2008，99(4):584-590.

［16］張星霖，賈偉麗.替吉奧膠囊治療老年晚期胃癌的臨床觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(6):1189-1190.